呋塞米、多巴胺、重組人腦利鈉肽聯合持續靜脈泵入治療老年心腎綜合征的臨床觀察

劉英華 高曉麗 張小坤 謝明 劉亞寧 崔慎情

(華北石油管理局總醫院心內科，河北 任丘 062552)

隨著我國人口老齡化進程的加速，冠心病、高血壓、動脈粥樣硬化、心臟瓣膜和血管退行性變化等疾病日益增多，心力衰竭的發病率也逐年增加。在老年人群中慢性心力衰竭(CHF)患病率已達到10%以上，我國30% CHF患者合并存在腎功能不全，心血管病發病率和病死率與腎功能減退密切相關〔1〕。因此，心腎綜合征(CRS)的概念近年來越來越受到醫學界重視。CRS是指心臟和腎臟兩個器官中一個器官的急、慢性功能不全導致另一個器官的急、慢性功能障礙，不能進行代償，形成惡性循環，最終導致心腎功能共同損害的臨床綜合征。臨床上老年患者CRS發病率、病死率均高，治療難度大，由于目前對其發生機制的認識尚不完全清楚，治療效果不佳，加之病情較重，預后很差等〔2〕，故尋求積極的最佳治療方案措施進行干預具有重要的臨床意義。本研究在常規抗心力衰竭治療基礎上給予呋塞米、多巴胺、重組人腦利鈉肽(rhBNP)聯合持續靜脈泵入，觀察其對患者相關心腎功能指標的影響，評價其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2016年6月至2018年12月就診于華北石油管理局總醫院的Ⅱ型CRS老年患者100例，年齡≥70歲。依據隨機數字表法將患者分為兩組：對照組50例，男22例，女28例；平均年齡(75.8±3.26)歲，病程2.5～10.0年；基礎疾病：高血壓性心臟病15例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病21例，老年性心肌病4例，老年瓣膜性心臟病10例，美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級17例，Ⅲ級24例，Ⅳ級9例。觀察組50例，男20例，女30例；平均年齡(74.4±1.95)歲，病程2.3～13.0年；基礎疾病：高血壓性心臟病13例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病24例，老年性心肌病5例，老年瓣膜性心臟病8例。NYHA分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級27例，Ⅳ級8例。兩組患者性別、年齡、病程、原發病、NYHA分級等方面比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有臨床可比性。

納入標準：CRS診斷標準參考2008年威尼斯會議急性透析質量改善會議共識制定的Ⅱ型CRS診斷標準〔3〕。心功能分級參照NYHA分級為Ⅱ級～Ⅳ級〔4〕。左心室射血分數(LVEF)≤40%，血肌酐(Scr)≥133 μmol/L或Scr升高絕對值≥26.5 μmol/L，腎小球濾過率(GFR)<60 ml/(min·1.73 m2)。心力衰竭病程≥6個月及腎功能不全病程≥3個月；患者依從性良好，能嚴格遵醫囑用藥，接受定期隨訪，自愿參加本研究，簽署知情同意書。

排除標準：患有先天性心臟病或原發腎臟疾病及腎臟結構異常者，高死亡風險因素如心源性休克、嚴重心律失常、心包填塞、急性心肌梗死、嚴重瓣膜病、嚴重高血壓者；血流動力學不穩定，心率<60次/min及血壓<90/60 mmHg者；血液系統疾病、腦血管疾病、惡性腫瘤、自身免疫系統等原發性疾病者；嚴重肝功能不全及肝損害嚴重者；精神異常、老年癡呆不能合作者；過敏體質及相關藥物過敏者。

1.2治療方法 對照組：進行健康教育，提高用藥及治療依從性；臥床休息，避免過度活動，低流量吸氧，易消化、清淡、低鹽、低脂、優質蛋白飲食。祛除誘因和治療原發病，針對心功能不全給予利尿劑口服或靜脈注射、洋地黃制劑、血管緊張素轉化酶抑制藥(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、硝酸酯制劑；對腎功能不全患者給予相應的改善腎功能治療，基礎疾病如冠狀動脈硬化加用他汀類藥物，高血壓者酌情加用鈣通道阻滯劑(CCB)類等、硝酸酯類、硝普鈉，降壓藥物；如有異常根據基礎病因的不同酌情調整治療方案。觀察組：在對照組治療基礎上給予小劑量呋塞米、多巴胺、rhBNP持續微量泵入。多巴胺(陜西京西藥業有限公司生產，規格：2 μg；批號：20180106)，5 μg/(kg·min)持續微靜脈泵入，呋塞米(山東方明藥業集團股份有限公司，規格：20 mg，批號：20183002)，100 mg靜脈泵入，泵速5 mg/h，若尿量24 h>2 000 ml則停止泵注。凍干rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司，規格：0.5 mg；批號：20171460)，開始1.5 μg/kg靜脈推注后以維持劑量0.007 5 μg/(kg·min)微靜脈泵入。治療期間密切監測患者的血壓、心率、尿量及生命體征變化，復查電解質并維持其平衡，治療7 d為1個療程并評價療效。

1.3觀察指標及療效評價

1.3.1心臟及腎臟血流超聲檢查 由同一位有經驗的專業超聲科醫生操作，使用同一臺彩色多普勒超聲心動儀檢查，探頭頻率3.5～4.5 MHz。分別于入院當天及治療后第8天檢測左室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、每搏輸出量(SV)；雙側腎動脈內徑(D)、腎動脈收縮期峰值流速(PSV)、腎動脈舒張末期流速(EDV)，時間速度計分(VTI)，并依公式計算：腎血流量(V)=(D/2)2×VTI×HR(心率)，腎動脈血流阻力指數(RRI)=(PSV-EDV)/PSV。

1.3.2血清學指標檢測 兩組患者分別在入院當天及治療后第8天清晨空腹采集5 ml靜脈血，離心分離血清，采用奧斯巴林全自動生化分析儀檢測血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白(cTn)T、肌紅蛋白(MYO)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。采用日立全自動生化分析檢測血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑(Cys)C、Scr、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)。采用羅氏全自動生化儀檢測血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)。

1.3.3臨床療效評價 根據患者呼吸困難程度、肺部濕啰音、心率、尿量、水腫、6 min步行距離、NYHA分級、NT-proBNP和Scr等指標判斷心腎功能改善情況。顯效：胸悶、氣短、心悸癥狀顯著改善，肺部啰音顯著減少或消失，下肢水腫顯著減輕或消失，NYHA分級級別提高≥2級，NT-proBNP降低>50%，Scr下降≥50%，24 h尿量>1 000 ml。有效：臨床癥狀及體征所改善緩解，NYHA分級級別提高≥1級，NT-proBNP降低30%～49%，Scr下降≥20%，24 h尿量>800 ml。無效：臨床癥狀及體征不變或加重，病情甚至出現加重或死亡現象，NYHA分級無明顯改善，NT-proBNP降低<30%，24 h尿量<500 ml，肌酐進行性升高。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.4不良反應 治療期間密切觀察記錄患者的不良反應情況，包括血管炎癥、惡心、嘔吐、少尿、心律失常、電解質紊亂、休克、發熱、血壓下降等。

1.4統計學分析 應用SPSS19.0統計軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組超聲心動圖指標比較 兩組治療后心臟LVESD、LVEDD均明顯低于治療前(均P<0.05)，而LVEF、SV明顯高于治療前(均P<0.05)，觀察組心臟超聲指標改善情況明顯優于對照組(均P<0.05)，見表1。兩組治療后腎臟血流動力學參數D、V均明顯高于治療前(P均<0.05)，而RRI明顯低于治療前(P<0.05)，觀察組腎臟超聲血流動力學參數改善情況明顯優于對照組(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后心臟超聲指標比較

與對照組比較:1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05；下表同

表2 兩組腎臟超聲血流動力學參數比較

2.2兩組治療前后心功能血清學指標比較 兩組治療后NT-proBNP、cTnT、MYO、CK-MB水平均明顯低于治療前(均P<0.05)，觀察組心功能血清學指標改善情況明顯優于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組心功能血清學指標比較

2.3兩組治療前后腎功能血清學指標比較 兩組治療后CysC、Scr、BUN、UA水平均明顯低于治療前(均P<0.05)，觀察組腎功能血清學指標改善情況明顯優于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后腎功能血清學指標比較

2.4兩組治療前后氧化應激反應指標比較 兩組治療后MDA、hs-CRP水平均明顯低于治療前(均P<0.05)，而治療后SOD、NO水平均明顯高于治療前(均P<0.05)，觀察組氧化應激反應指標改善情況明顯優于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后氧化應激反應指標比較

2.5兩組臨床療效比較 觀察組臨床治療總有效率明顯高于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=50〕

2.6不良反應 對照組有1例輸液處血管靜脈炎，觀察組2例輸液處血管靜脈炎，2例食欲減退、惡心，經對癥處理后好轉，兩組均未出現嘔吐、心律失常、休克、發熱、血壓下降等嚴重不良反應，差異無統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

近年來，CRS的發病率不斷增加，臨床表現多樣，發病機制復雜，治療效果不佳，預后較差。慢性腎臟病(CKD)是心血管疾病的獨立危險因素。CHF是CKD患者最常見死亡原因，CKD通常被認為是CHF發展到終末期的一種表現〔5〕。Ⅱ型CRS又稱為慢性CRS，是指慢性心功能不全導致的進行性或持久的慢性腎臟病，發病率高，預后差〔6〕。心腎通過復雜的神經-激素反饋調節機制及循環因素相互作用相互影響，心功能不全時通過激活交感神經系統、兒茶酚胺類物質、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，促進血管平滑肌細胞增殖和血管壁纖維化，加速腎血管收縮，腎組織缺氧，腎血流量下降，腎小球及間質纖維化，導致腎功能不全〔7〕。腎血流量下降，腎灌注不足，同時多種炎性介質釋放，氧化應激反應增強，均導致腎功能進一步損害〔8〕。同時，慢性腎功能不全時常伴促紅細胞生成素(EPO)減少導致貧血，可加重心功能不全；另一方面腎臟纖維化導致腎功能不全，出現利尿劑抵抗、水鈉液體潴留，又進一步加重心力衰竭〔9〕。總之，心腎功能不全互相影響促進，惡性循環，加速疾病的進展。

CRS治療的難點在于同時兼顧心臟和腎臟，控制心力衰竭時需充分利尿，而體液減少低灌注易引起腎功能惡化，如何維持二者之間的平衡是治療的關鍵〔10〕。rhBNP是通過重組DNA技術制成的治療心力衰竭的重要藥物，是RAAS的有效拮抗劑，心力衰竭終末期，BNP的產生無法代償機體的需要，通過合成的rhBNP，為心力衰竭后機體應激產生的一種補充代償機制〔11〕。多巴胺是一種擬交感神經藥，小劑量多巴胺具有強心利尿的作用。呋塞米為袢利尿劑，能抑制腎小管髄袢升支粗段Cl-的主動重吸收，從而間接抑制Na+的再吸收而產生很強的利尿作用〔12〕。

NT-proBNP主要由心室心肌細胞合成分泌，半衰期長、穩定性好，不受生理影響，靈敏度和特異度更高，更能反映心功能受損情況，NT-proBNP水平還受腎功能的影響〔13〕。CysC是反映腎功能狀況的特異性指標，組織特異性強，能被腎小球幾乎完全濾過，不被腎小管分泌，在近曲小管重吸收后被完全分解代謝〔14〕。因此CysC和NT-proBNP聯合是可以反映CRS患者心腎功能的標志物。

本研究在常規利尿、強心、擴血管、ACEI、ARB、β受體阻滯劑等治療的基礎上給予呋塞米、多巴胺、rhBNP聯合持續靜脈泵入能顯著改善患者超聲心動圖指標、心、腎功能血清學、氧化應激反應指標，顯著提高臨床療效。其聯合用藥可能的作用機制：(1)rhBNP能夠結合血管平滑肌上表面的腦鈉肽受體，激活細胞內環磷酸鳥苷(cGMP)，舒張血管平滑肌，擴張小動、靜脈，降低外周循環阻力，減輕心臟前后負荷，改善心功能。同時還能舒張腎臟入球小動脈、刺激出球小動脈收縮，從而增加GFR〔15〕。此外，rhBNP能夠顯著抑制RAAS激活，抑制腎素、血管緊張素、醛固酮的分泌，改善心肌重構，延緩心腎組織纖維化，提高GFR。(2)小劑量多巴胺持續靜脈泵入可興奮心臟β1受體，增強心肌收縮力，升高血壓；同時激動腎血管的多巴胺受體，使腎血管擴張，增加腎血流量，提高GFR〔16〕。(3)呋塞米持續靜脈泵入可在腎小管作用位點持續保持有效藥物濃度，避免急性血容量減少和血壓降低引起腎臟低灌注，改善心功能，增強利尿效果，解除利尿劑抵抗。(4)聯合藥物應用可穩定、持久的控制血藥濃度，能夠抑制RAAS，維持血壓，擴張腎血管，增加腎血流量，改善腎臟血流灌注，增加GFR，加強利尿等作用，同時增加心肌收縮力，減輕心臟前后負荷，進而達到改善心腎功能的目的。同樣，張俊嶺等〔17〕研究觀察發現rhBNP、多巴胺、呋塞米靜脈滴注聯用能改善患者一般情況，尿量增加，SCr降低，內生肌酐清除率(CCr)升高，Nt-proBNP降低，LVEF值提高，SV增加，心腎功能明顯改善，有益于CRS的治療。趙英雄等〔18〕研究發現持續微量泵注射呋塞米聯合多巴胺能顯著改善CRS患者心功能及生化標志物。

綜上，呋塞米、多巴胺、rhBNP聯合持續靜脈泵入能顯著改善Ⅱ型CRS患者心腎功能，有較好的臨床治療效果。但長期的效果有待進一步大規模的臨床試驗證實。同時，未來應開展更多的多中心、大樣本及高質量的隨機對照試驗，以為其臨床應用提供進一步的循證依據。