血清KL-6與腫瘤標志物在特發性肺纖維化診斷中的意義及關聯性分析

陳勇，王靜

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與重癥二科，河南 鄭州 450052)

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種慢性進行性以肺泡與支氣管以外的肺間質病變為主的疾病，其具有高發病率與低生存率的特點，是呼吸科較常見的一類疾病[1]。2013年美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)和歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)將其列為間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)分類中的特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)中的一種[2]。其臨床表現常有相應肺彌散功能、肺容量的下降，胸部CT隨著病情進展常表現為雙肺靠近胸膜下的纖維條索狀、網格狀陰影，部分呈蜂窩狀改變。臨床上IPF的診斷需要借助高分辨CT或纖維支氣管鏡、外科肺活檢病理等，需要排除其他已知原因(如結締組織病、環境、藥物等)。這些檢查雖然診斷率較高，但存在相應缺點(如放射性，費用較高，有創傷等)。本研究旨在探討血清KL-6與腫瘤標志物在特發性肺纖維化臨床診斷中的價值及相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究回顧性收集了2018年4月至2019年6月于鄭州大學第一附屬醫院就診的44例IPF患者的臨床指標，男28例，女16例，年齡29～77歲，平均(61.45±11.42)歲。納入標準：入院后經臨床、纖維支氣管鏡或外科肺活檢確診為IPF。排除標準：(1)已知合并肺癌、食管癌、胃癌等相關腫瘤；(2)胸部CT顯示有肺部結節影且性質不明；(3)患有胃腸道慢性疾病；(4)嚴重肝腎功能不全。將同時段至鄭州大學第一附屬醫院進行檢查排除上述疾病的37例健康人選取為對照組，該組男20例，女17例，年齡31～75歲，平均(60.84±9.61)歲。兩組年齡、性別比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。入組者知情同意并簽字，本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 分析方法回顧性收集IPF組及對照組清晨空腹血清KL-6、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原CA125(carbohydrate antigen-125，CA125)、糖類抗原CA199(carbohydrate antigen-199，CA199)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA211)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平，設定KL-6預測值為500 U·mL-1，結果以KL-6>500 U·mL-1、CEA>5 ng·mL-1、CA125>35 ng·mL-1、CA199>37 ng·mL-1、CYFRA 211>3.3 ng·mL-1、NSE>25 ng·mL-1為陽性，否則為陰性。聯合檢測以任一指標陽性視為聯合檢測陽性。對IPF組患者進行高分辨率CT評分，以只有小葉間隔增厚或者胸膜下線狀陰影記為1分，定量評分基于纖維條索陰影、網狀陰影和蜂窩狀陰影的主要表現與全肺的比值：小于1/4為2分，1/4至1/2記3分，大于1/2且小于或等于3/4記4分，大于全肺3/4為5分。

對IPF組檢測其肺功能，因存在個體因素的差異，分別收集其肺功能的肺活量(vital capacity，VC)、CO彌散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLCO)、殘氣量(residual volume，RV)占其正常值的百分率(分別為VC%，DLCO%，RV%)及第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)。

1.3 統計學方法利用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，資料不符合正態性檢驗，以中位數(P25，P75)表示，IPF組與對照組比較采用Mann—WhitneyU檢驗及χ2檢驗，利用Spearman進行相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者各項指標比較IPF組血清KL-6、CEA、CA125、CA199、CYFRA211水平高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)；兩組間NSE水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者各項指標比較M(P25，P75)

注：IPF—特發性肺纖維化；CEA—癌胚抗原；CA125—糖類抗原CA125；CA199—糖類抗原CA199；CYFRA211—細胞角蛋白19片段；NSE—神經元特異性烯醇化酶。

2.2 各項指標單獨檢測與聯合檢測比較血清KL-6、CEA、CA125、CA199、CYFRA211水平IPF組陽性率均高于對照組；5項指標聯合檢測時IPF組的陽性率為95.45%，高于對照組陽性率35.14%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 IPF患者各血清學指標與高分辨CT評分、肺功能指標的相關性IPF患者的血清KL-6與高分辨CT評分呈正相關，與肺功能中的VC%、DLCO%呈負相關，與FEV1、RV%無相關性；IPF患者腫瘤標志物中血清CA125、CA199、CYFRA211與高分辨CT評分呈正相關，血清CA125、CA199與肺功能中的VC%、DLCO%、FEV1呈負相關，與RV%無相關性，血清CYFRA211與肺功能中各指標無相關性，血清CEA與高分辨CT評分及肺功能中各指標均無相關性。見表3。

表2 各血清學指標單獨檢測與聯合檢測情況比較[n(%)]

注：IPF—特發性肺纖維化；CEA—癌胚抗原；CA125—糖類抗原CA125；CA199—糖類抗原CA199；CYFRA211—細胞角蛋白19片段。

表3 IPF患者各血清學指標與高分辨CT評分、肺功能指標的相關性

注：IPF—特發性肺纖維化；CEA—癌胚抗原；CA125—糖類抗原CA125；CA199—糖類抗原CA199；CYFRA211—細胞角蛋白19片段。

3 討論

KL-6是一種發現于多種上皮細胞表面的高分子量糖蛋白，其在Ⅱ型肺泡上皮細胞大量存在。在肺纖維化過程中肺氣-血屏障受損，血管通透性增加，Ⅱ型肺泡上皮細胞為修復而再生，增殖過程中誘導細胞表面產生KL-6進入血中。Nobuoki等[3]研究提示KL-6在間質性肺炎患者中比健康人群升高。且近年國內外文獻報道，血清KL-6對IPF疾病的臨床診斷及預后有一定的價值，KL-6水平較高患者預后較差[4-10]。本研究血清KL-6水平在IPF組中相較于對照組顯著增高，且血清KL-6與IPF患者高分辨CT評分及肺功能呈現一定關聯性，顯示肺纖維化高分辨CT評分越高，肺功能中DLCO%和VC%越低，血清KL-6水平越高，此結果與Wakamatsu等[4]研究結果一致。

腫瘤標志物是一類癌細胞自身或機體對癌細胞反應而形成的蛋白質、肽類或其他生物物質，它常在臨床中被用于監測惡性腫瘤的產生及監測腫瘤經治療后的變化[11]。近年有文獻報道，在間質性肺疾病中也存在部分患者腫瘤標志物水平升高[12-13]。在肺纖維化過程中，肺成纖維母細胞的異常增殖與癌細胞相似。這個機制可能是IPF患者某些腫瘤標志物升高的原因。CEA是一種在胎兒發育過程中產后并于出生前停止的糖基磷脂酰肌醇細胞表面錨定的蛋白質[14]。正常成年人體內CEA水平很低，在某些類型的癌癥(如直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌等)和良性(如頸動脈粥樣硬化、代謝綜合征等)情況下，CEA水平可能會升高[15-16]。近年有研究表明，肺泡蛋白沉積癥患者血清CEA水平也有升高[17]。CA125是一種來源于體腔上皮存在于正常組織中的糖蛋白，通常在一些上皮性卵巢癌等婦科腫瘤患者中較高，在一些非惡性和非婦科疾病中，例如自身免疫性疾病、腹膜炎、充血性心力衰竭、肝肉芽腫病等疾病中，也可以觀察到血清CA125水平升高[18]。CA199通常由人體胰腺和膽管細胞以及胃、結腸等上皮細胞合成，正常人血清中水平很低，目前臨床上主要用于監測胰腺癌[19]。在一些良性疾病中也有過表達，有文獻報道，血清CA199在特發性肺纖維化中顯著升高[20]。CYFRA211目前主要用于監測肺癌尤其是非小細胞肺癌，主要分布于上皮細胞中，在細胞發生癌變時激活的蛋白酶使其進入血液中。NSE是糖酵解酶烯醇化酶的一種細胞特異性同工酶，其血清水平的升高可能提示相關神經內分泌腫瘤的發生。近年來，季巧英等[21]發現多項血清腫瘤標志物在IPF患者中明顯升高。本研究結果顯示，IPF組中血清CEA、CA125、CA199、CYFRA211水平均高于對照組，血清CA125、CA199、CYFRA211水平與IPF患者高分辨CT評分呈正相關；血清CA125、CA199水平與IPF患者肺功能指標中DLCO%、RV%及FEV1呈負相關；兩組間NSE水平無差異。上述結果與鄭慈[22]的研究結果一致。CEA與高分辨CT纖維化評分及肺功能均不相關與相關文獻報道不符，可能與本研究樣本例數較少有關。結果表明IPF患者肺部病變越嚴重，肺部間質纖維化受累越廣泛，某些血清腫瘤標志物水平越高；IPF患者疾病對肺容量與彌散量損害越嚴重，相關腫瘤標志物水平越高。

另外，相關文獻報道，血清KL-6與CXCL14、TNF-α、SP-D聯合檢測可以提高疾病診斷率[23]。本研究加入KL-6與腫瘤標志物5項指標共同檢測，結果顯示IPF組均大于預定的數值，對照組小于預定的數值，對血清KL-6與腫瘤標志物(CEA、CA125、CA199、CYFRA211)聯合檢測IPF進行分析，結果顯示聯合檢測IPF組陽性率高于對照組陽性率，且高于各指標獨立檢測，其敏感性76.4%，特異性92.3%均較高。

綜上所述，血清KL-6與腫瘤標志物CEA、CA125、CA199、CYFRA211水平可能可以作為臨床檢測特發性肺纖維化的指標，且血清KL-6、CA125、CA199、CYFRA211水平可能能夠反映病情的嚴重程度，聯合檢測上述5項指標可能有利于提高疾病的診斷率。