212例初診癲癇患兒的院外與院內(nèi)診斷及用藥分析

秦洋洋，賈天明，張曉莉，閆晨歌，胡隔霞，徐兆

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 小兒神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

癲癇是一種有多種原因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征，是神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病之一。癲癇在任何年齡、地區(qū)和種族的人群中都有發(fā)病，但以兒童和青少年的發(fā)病率最高，兒童癲癇患者約占全部癲癇患者的60%，為家庭及社會(huì)帶來了較大的負(fù)擔(dān)[1]。因此，癲癇的正確診斷、分類及合理選藥對(duì)控制癲癇的發(fā)作至關(guān)重要。本研究對(duì)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童癲癇診治中心確診為癲癇患兒的院內(nèi)與院外診斷及用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年12月至2019年2月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院確診為癲癇的年齡在0～14歲的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡小于14歲的符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(2015)制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)首次就診于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)科(住院)的患兒；(3)有市級(jí)、縣級(jí)及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院就診經(jīng)歷的患兒；(4)獲得患兒家長(zhǎng)同意并且簽署知情同意書。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法通過采用現(xiàn)場(chǎng)詢問患兒及其家屬的方式，征得患兒家屬知情并且簽署知情同意書后，采用調(diào)查問卷的方式建立詳細(xì)的病例數(shù)據(jù)庫(kù)，包括基本資料如患兒的一般情況、出生史、生長(zhǎng)發(fā)育史及家族史，疾病情況如起病年齡、發(fā)作類型和頻率、治療經(jīng)過及輔助檢查、家庭環(huán)境等。

2 結(jié)果

2.1 基本資料研究期間共收集住院癲癇患兒212例，其中98例患兒曾至市級(jí)醫(yī)院就診，88例患兒曾至縣級(jí)醫(yī)院就診，26例患兒曾至鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院就診，市級(jí)、縣級(jí)及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院的就診率分別為46.23%、41.51%、12.26%，所有患兒經(jīng)河南省各基層醫(yī)院就診后均診斷為癲癇。

212例患兒經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院診斷全部確診為癲癇，其中男122例，女90例，男女比例1.36∶1，接受調(diào)查時(shí)年齡17 d～14歲，中位年齡29個(gè)月；發(fā)病年齡：出生后3 min～1歲100例，>1～3歲43例，>3～6歲31例；>6歲37例，1例起病年齡不詳。見表1。

表1 癲癇患兒起病年齡趨勢(shì)

建議所有患兒完善頭顱影像學(xué)檢查，其中接受頭顱核磁共振檢查189例，異常89例，陽(yáng)性率47.09%；接受頭顱CT檢查34例，異常12例，陽(yáng)性率35.29%；要求全部患兒進(jìn)行長(zhǎng)程視頻腦電圖檢查，共201例，異常166例，陽(yáng)性率82.59%；10例患兒就診時(shí)已行全外顯子基因并CNV檢測(cè)，9例存在致病基因，基因檢測(cè)陽(yáng)性率90%。

2.2 診斷分析212例癲癇患兒中153例未歸為癲癇綜合征，對(duì)其發(fā)作類型及病因進(jìn)行詳細(xì)診斷，其中全面性發(fā)作68例(44.44%)，局灶性發(fā)作78例(50.98%)，起始不明發(fā)作7例(4.58%)；153例未歸為癲癇綜合征的患兒在病因方面：遺傳性10例(6.54%)，結(jié)構(gòu)性53例(34.64%)，感染性2例(1.31%)，代謝性2例(1.31%)，免疫性1例(0.65%)，未知病因85例(55.56%)。

212例患兒經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院診斷，共診斷癲癇綜合征59例，其中21例(35.59%)伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS)，2例(3.39%)BECT變異型，1例(1.69%)Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)，17例(28.81%)嬰兒痙攣癥(infantile spasms，IS)，4例(6.78%)額葉癲癇，2例(3.39%)肌陣攣失張力癲癇(epilepsy with myoclonic atonic seizures，DOOSE綜合征)，1例(1.69%)大田原綜合征，7例(11.86%)非綜合征型早發(fā)癲癇性腦病，2例(3.39%)Landau-Kleffner綜合征(Landau-Kleffner syndrome，LKS)，1例(1.69%)良性家族性嬰兒型癲癇，1例(1.69%)癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波(epileptic encephalopathy with continuous spike and waves during slow wave sleep，CSWS)。

2.3 用藥分析所有患兒至鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診時(shí)共有117例未用藥，未治療率為55.19%。單藥治療48例(22.64%)，二聯(lián)用藥23例(10.85%)，三聯(lián)及以上用藥23例(10.85%)，用藥不詳1例(0.47%)。單藥治療中，丙戊酸鈉(valproate，VPA) 24例(25.53%)，左乙拉西坦(levetiracetam，LEV) 8例(8.51%)，奧卡西平(oxcarbazepine，OXC) 6例(6.38%)，拉莫三嗪(lamotrigine，LTG) 1例(1.06%)，卡馬西平(carbamazepine，CBZ) 1例(1.06%)，托吡酯(topamax，TPM) 2例(2.13%)，苯巴比妥(phenobarbital，PB) 3例(3.19%)，中藥治療3例(3.19%)，其他聯(lián)合用藥46例(48.94%)。

入院后依據(jù)患兒發(fā)作類型、癲癇綜合征、腦電圖特征、頭顱核磁共振等，給予調(diào)整用藥方案，212例患兒中共22例患兒未用藥，未治療率為10.38%，單藥治療率為57.08%(121例)，二聯(lián)用藥率為20.28%(43例)，三聯(lián)及以上用藥率為12.26%(26例)。單藥治療患兒中，VPA 65例(34.21%)，LEV 22例(11.58%)，OXC 28例(14.74%)，LTG 2例(1.05%)，CBZ 2例(1.05%)，TPM 2例(1.05%)，其他聯(lián)合用藥69例(36.32%)。

3 討論

癲癇患兒的發(fā)病與年齡有明顯的關(guān)系，兒童時(shí)期的發(fā)病率是成人時(shí)期的10～15倍，發(fā)病率隨著年齡的增加呈現(xiàn)出逐漸降低的趨勢(shì)。特別是出生1歲以內(nèi)兒童的發(fā)病率最高，這也符合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)所反映的兒童癲癇的發(fā)病率特點(diǎn)[3-4]。從本研究統(tǒng)計(jì)的癲癇患兒的起病年齡分布可以看出，1歲以內(nèi)的患兒占47.17%，幾乎達(dá)到統(tǒng)計(jì)人數(shù)的一半。而隨著年齡的增加，發(fā)病率開始呈現(xiàn)出降低的趨勢(shì)，也再次印證了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的觀點(diǎn)[5]。多數(shù)文獻(xiàn)資料顯示，男性癲癇的發(fā)病率高于女性[6-7]。本研究統(tǒng)計(jì)的癲癇患兒的男女比例約為1.36∶1，與文獻(xiàn)資料一致[8]。

癲癇綜合征是指合并癲癇發(fā)作類型、腦電圖和影像學(xué)特征的一種疾病，通常有與年齡有關(guān)的特征，如發(fā)病年齡、癲癇發(fā)作、晝夜變化等[9]。河南省各基層醫(yī)院診斷癲癇的患兒均未進(jìn)行癲癇綜合征的診斷，這可能是由于癲癇是一種目前為止發(fā)病機(jī)制仍未研究透徹的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病原因繁雜，至今尚未找到特別理想的治療方案[10]。因此，癲癇的準(zhǔn)確診斷需要相當(dāng)豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，這可能是河南省基層醫(yī)院所欠缺的。后經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院診斷共59例診斷為癲癇綜合征，其余患兒未診斷為癲癇綜合征可能與家屬描述發(fā)作類型不清、單次腦電圖特征不典型等因素有關(guān)，還有部分患兒可能需要進(jìn)一步觀察。153例未歸為癲癇綜合征的患兒中，全面性發(fā)作68例，局灶性發(fā)作78例，起始不明發(fā)作7例，以局灶性發(fā)作為主，這也與文獻(xiàn)中的報(bào)道相一致[4,7,11]。癲癇綜合征中診斷為BECT的患兒比例最高，共23例，約占38.98%，其中有2例為BECT變異型。其余依次為嬰兒痙攣癥、癲癇性腦病。

3.1 癲癇患兒的用藥方案研究表明，在診斷正確、用藥合理的情況下，大多數(shù)癲癇患兒的發(fā)作可以得到有效的控制[6]。但仍存在少數(shù)癲癇患兒經(jīng)正確使用抗癲癇藥物治療后，發(fā)作無(wú)法得到有效的控制[12]，可能與個(gè)體差異、癲癇綜合征等因素有關(guān)。抗癲癇藥物的使用應(yīng)遵循首選單藥治療原則。單一用藥時(shí)須從小劑量開始，效果欠佳時(shí)可以考慮兩藥及多藥聯(lián)合治療。從本研究統(tǒng)計(jì)的河南省各基層醫(yī)院用藥方案可以看出，約55.19%患兒在被確診為癲癇以后并未及時(shí)用藥，這可能與患兒家長(zhǎng)對(duì)癲癇的認(rèn)知程度、患兒服藥困難、治療方案復(fù)雜及經(jīng)濟(jì)條件等因素密切相關(guān)[13]，而治療患兒中，單藥治療占有最高比例，基本遵循了上述治療原則。后經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院診斷及治療，212例癲癇患兒中僅有22人未用藥，治療率達(dá)到89.62%，這可能與鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院是省內(nèi)唯一一家兒童癲癇診治中心，家屬信任程度較高等因素有關(guān)。鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院用藥治療方案主要以單藥為主，約占57.08%，二聯(lián)及多聯(lián)用藥約占32.54%，遵循首選單藥治療的原則，但二聯(lián)及二聯(lián)以上仍占有一定比例，需要進(jìn)一步關(guān)注。

3.2 抗癲癇藥物的選擇抗癲癇藥物的選擇主要是依據(jù)癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征及患者的個(gè)體情況[2]，鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院二聯(lián)及其以上用藥比例較大，可能與抗癲癇藥物調(diào)整遵循單藥調(diào)整原則等因素有關(guān)。兒童癲癇的發(fā)作類型主要分為全面性發(fā)作、局灶性發(fā)作、起始不明的發(fā)作[2]。VPA作為傳統(tǒng)廣譜抗癲癇藥物，由于其應(yīng)用范圍廣、技術(shù)成熟，被廣泛應(yīng)用于臨床治療。鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院與河南省各基層醫(yī)院在單一用藥選擇上，均為VPA占有最高的比例，分別是33.68%和25.53%。OXC屬于新型抗癲癇藥，在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院抗癲癇藥物使用中排名第二，約占14.74%，其主要適用于復(fù)雜部分性發(fā)作、全身強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作的單獨(dú)治療以及難治型癲癇病的輔助治療[14]。OXC主要是經(jīng)過卡馬西平修飾而來，藥效相似，但不良反應(yīng)更少，其臨床應(yīng)用更廣泛。LEV是高效廣譜的抗癲癇藥物，其作用機(jī)制獨(dú)特，不良反應(yīng)小，應(yīng)用情況僅次于OXC，占比11.58%。二聯(lián)及其以上用藥占有較高比例，可能與病例樣本量小、癲癇發(fā)作控制效果欠佳、首次選藥不正確等因素有關(guān)。

綜上所述，212例癲癇患兒河南省各基層醫(yī)院均明確診斷為癲癇，但未對(duì)其分型診斷，多數(shù)患兒未使用抗癲癇藥物。后經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院診斷及治療，部分患兒確診為癲癇綜合征，整體藥物治療率明顯提高，但仍有少數(shù)患兒未用藥。河南省各基層醫(yī)院及鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院抗癲癇藥物的使用基本遵循首選單藥治療的原則，但二聯(lián)及其以上用藥均占有較高比例，需進(jìn)一步關(guān)注和加強(qiáng)管理。總體來說，河南省基層醫(yī)院對(duì)癲癇的診斷正確率高，但由于癲癇發(fā)作類型復(fù)雜，部分醫(yī)院在分型診斷上存在一定困難，同時(shí)，由于家屬對(duì)癲癇認(rèn)識(shí)不足，經(jīng)河南省各基層醫(yī)院診斷后，未用藥現(xiàn)象明顯，這表明河南省基層醫(yī)院在癲癇診斷及治療上和公眾對(duì)癲癇的認(rèn)知上仍存在很多不足。需要加強(qiáng)基層醫(yī)院對(duì)癲癇的認(rèn)識(shí)，及時(shí)作出正確診斷、規(guī)范性治療和科學(xué)的管理，同時(shí)通過各種平臺(tái)對(duì)公眾進(jìn)行癲癇知識(shí)的科普宣傳和患兒家庭教育。