來氟米特與環磷酰胺治療特發性膜性腎病的Meta分析

李茜，蔣瓊，鐘愛民

（江西省人民醫院腎內科，南昌 330006）

膜性腎病是以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物（IgG和補體）沉積伴基底膜彌漫增厚為病理特征的腎小球疾病，在成人腎病綜合征中很常見。根據病因不同，膜性腎病可分為繼發性、家族性和特發性，其中成人膜性腎病中約75%為特發性，本文主要研究的是特發性膜性腎病[1，2](idiopathic membranous nephropathy，IMN)。IMN 在西方國家達原發性腎病綜合征的30%-40%[3]，在我國占原發性腎小球疾病的9.9%至13.5%[4]，近年來其發病率有上升趨勢。改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease Global Outcomes，KDIGO）指南（2012 年）指出，IMN的免疫抑制劑治療推薦烷化劑（首選環磷酰胺）聯合糖皮質激素作為一線治療藥物，鈣調磷酸酶抑制劑（首選他克莫司）作為替代治療藥物[5，6]。最近 Chen等[7]及 Song等[8]的 Meta分析顯示糖皮質激素聯合烷化劑治療成人IMN具有長期和短期的益處，但會導致更高的撤藥率及住院率。他克莫司也可導致較高的感染風險及糖耐量異常、肝功能異常等副反應發生，且價格昂貴。因此尋找一種價格相對實惠且副作用較小的新型免疫抑制藥物作為IMN替代治療顯得尤為重要。來氟米特（leflunomide，LEF）是一種人工合成的異噁唑類藥物，可起到減輕腎小球疾病的病理表現、抗炎、抗病毒等作用。來氟米特最初研發是為了應用于器官移植中的抗移植物排異反應，1998年開始被批準用以治療類風濕關節炎，現在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中應用較多[9-11]。近年來，有許多來氟米特應用于特發性膜性腎病的報道，但各文獻報道結論不一致，本文旨在對LEF治療IMN的臨床隨機對照試驗（Clinical Randomized Controlled Trial，RCT）進行療效及安全性的系統評價，為其在臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 首先通過計算機系統性檢索pubmed、 medline、 embase、 cochrane library、web of science、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫，檢索年限為自建庫始至2019年10月，語言限定為中英文。英文檢索詞為”leflunomide”、“membranous nephropathy”、“idiopathic”、“primary”、“membranous glomerulonephritis”、“membranous glomerulonephropathy”；中文檢索詞為“來氟米特”、“愛若華”、“膜性腎病”、“特發性”、“原發性”、“腎小球腎炎”。在初步檢索后再次通過手工檢索納入文獻的參考文獻，盡可能全面地納入國內外相關研究。

1.2 文獻納入標準 ⑴研究設計類型為RCT；⑵研究對象：腎活檢確診為IMN，尿蛋白＞3.5g/d，近期(1個月以上)未接受免疫抑制劑治療；⑶隨訪時間：大于6個月；⑷干預措施：試驗組至少使用來氟米特作為IMN治療組藥物，可聯用激素或其他免疫抑制劑，對照組接受激素聯合環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）治療；⑸觀察指標：明確給出療效指標如有效率、24h尿蛋白水平等，描述不良反應或復發、反復、進展至終末期腎病、死亡等發生情況；相關指標有明確定義，有效：24h尿蛋白＜3.5g或下降≥50%，血清白蛋白上升，腎功能無變化；無效：24h尿蛋白下降小于50%，或腎功能惡化。

1.3 文獻排除標準 ⑴排除以下人群為研究對象的文獻：孕產婦及兒童，血肌酐水平＞3.5mg/dl或估計腎小球濾過率＜30ml/min，腎臟萎縮 （長徑＜8.0cm），伴隨嚴重感染；⑵數據無法利用的文獻；⑶重復發表的文獻。

1.4 文獻質量評價及數據提取 由兩名作者獨立檢索，首先排除不符合納入標準的文獻，分別全文閱讀擬納入研究的文獻，并應用Cochrane偏倚風險評估工具進行質量學的評價，主要從隨機分配方法、分配隱藏、盲法（研究對象、實施者、測量者）、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源等六個方面共七個條目作出 “低風險偏倚”、“高風險偏倚”和“不清楚”的判斷。一般資料同樣由這兩名作者獨立提取。分歧經討論得出結論，若仍有分歧，由第三者評判。交叉核對結果。

1.5 統計學分析 應用Review Manager 5.2進行meta分析，計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）表示，計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）表示，結果均采用 95%置信區間（Confidence interval，CI）。 采用 Q 檢驗法及I2檢驗法對納入文獻進行異質性分析，當組間異質性檢驗結果I2＜50%且P＞0.1認為無異質性，采用固定效應模型，若I2≥50%或P＜0.1認為存在異質性，采用隨機效應模型，P＜0.05為差異有統計學意義。并進一步進行亞組分析尋找造成異質性的可能因素，應用敏感性分析評價結果穩定性，漏斗圖評價發表偏倚。

表1 文獻基本資料

2 結果

2.1 文獻基本情況 共檢索到285篇文獻，閱讀題目和摘要、刪除重復研究、排除動物研究及不涉及RCT的文章，確定32篇文獻，通過全文閱讀，排除不符合納入標準文獻17篇，最終納入文獻15篇。這15項研究共涉及707例患者，其中354例為LEF組，353例為CTX組。其中有10篇文獻為LEF+Pre與CTX+Pre比較，5篇為LEF+Pre聯合其他免疫抑制劑與CTX+Pre治療比較。有6篇文獻治療及隨訪時間達到12個月及以上，14篇文獻報道了治療6個月時的觀察指標數據。(見表1)

2.2 有效率 隨訪6個月時LEF組與CTX組治療后有效率比較，異質性檢驗P=0.51，I2=0%；RR=1.24，95%CI（1.11-1.38），P＜0.0001。 亞組分析顯示：LEF+Pre組有效率與CTX+Pre組相當[異質性檢驗P=0.93，I2=0%；RR=1.12，95%CI （0.98-1.28），P=0.11]；LEF+其他免疫抑制劑+Pre組有效率高于CTX組[異質性檢驗 P=0.84，I2=0%；RR=1.49，95%CI（1.24-1.78），P＜0.0001]。 隨訪 12 月時 LEF 組與 CTX組比較，異質性檢驗 P=0.02，I2=61%；RR=1.39，95%CI（0.95-2.02），P=0.09。

2.3 對24h尿蛋白水平影響 兩組治療前尿蛋白水平比較無差異，治療6個月后LEF組與CTX組24h尿蛋白水平比較，異質性檢驗P＜0.00001，I2=89%；SMD=-0.62，95%CI（-1.17 至-0.13），P=0.02。亞組分析顯示：LEF+Pre組24h尿蛋白水平與CTX+Pre組相當 [異質性檢驗 P=0.06，I2=49%；SMD=-0.14，95%CI（-0.44 至 0.16），P=0.36]；LEF+其他免疫抑制劑+Pre組24h尿蛋白水平低于CTX+Pre 組 [異質性檢驗 P＜0.00001，I2=91%；SMD=-1.62，95%CI（-2.78 至-0.46），P=0.006]。 隨訪12個月時，LEF組與CTX組比較，異質性檢驗P=0.15，I2=41%；SMD=-0.60，95%CI （-0.90 至-0.29），P=0.0001。

2.4 治療后不良反應 共有14篇文獻描述了與治療相關的不良反應發生情況。其中以胃腸道功能紊亂、肝功能異常、白細胞下降、感染等不良反應報道最多，還包括血壓升高、脫發、皮疹、閉經、糖耐量異常、骨髓抑制、帶狀皰疹、出血性膀胱炎、血尿等。我們對總不良反應發生率進行統計分析。LEF組與CTX組總的不良反應發生情況比較，異質性檢驗 P=0.73，I2=0%；RR=0.46，95%CI（0.36-0.60），P＜0.00001。

2.5 敏感性分析及發表偏倚評估 隨訪12個月有效率比較時，LEF+Pre與CTX+Pre比較亞組異質性大，剔除“馬亞麗2016”后無明顯異質性，亞組結果仍一致 [異質性檢驗 P=0.41，I2=0%；RR=1.11，95%CI （0.82-1.51），P=0.49]；LEF+其他免疫抑制劑+Pre與CTX+Pre比較亞組異質性大，剔除“林威遠2013”一項后結果仍一致 [RR=1.11，95%CI（0.82-1.49），P=0.50]；剔除這兩項后最后結果也一致[異質性檢驗 P=0.62，I2=0%；RR=1.11，95%CI（0.90-1.37），P=0.34]，且亞組間異質性 I2=0%。其他結果各亞組使用固定效應模型及隨機效應模型結果均一致，逐一剔除1-2篇文獻后結果也一致，說明總的結果穩定性好。對治療6個月有效率結果進行發表偏倚評估，表明無明顯發表偏倚。

3 討論

IMN的治療主要包括傳統的支持治療及免疫抑制劑治療，免疫抑制劑[27]在以腎病綜合征為主要表現的IMN患者中的應用已有30余年歷史，主要包括糖皮質激素、烷化劑 （環磷酰胺、苯丁酸氮芥）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（他克莫司、環孢霉素A）、霉酚酸酯、利妥昔單抗、促腎上腺皮質激素、雷公藤、來氟米特等，但在免疫抑制劑具體方案的選擇上仍存在爭議[28]。來氟米特作用機制新穎，對于免疫介導性疾病如IMN也有較好的療效。但目前關于LEF應用于IMN的臨床研究結果并不一致，李國富等[17]的研究顯示環磷酰胺治療膜性腎病療效略微優于來氟米特，不良反應發生情況相當，而劉立剛等[14]的研究認為與環磷酰胺相比，來氟米特對IMN療效更確切，不良反應發生率更小。馬亞麗等[12]的研究也認為來氟米特治療IMN效果更佳，尤其當治療時間達到12個月以后，來氟米特優勢更加明顯。Zheng Q等[29]2019年發表的一篇納入48個RCT研究包括13種免疫抑制劑的網狀Meta分析顯示他克莫司聯合雷公藤或他克莫司、環磷酰胺單用治療有腎病綜合征表現的IMN效果明顯優于其他免疫抑制劑，但在感染、胃腸道癥狀、骨髓抑制等副反應上依然存在高風險，并且他克莫司明顯增加了患者發生糖耐量異常或新發糖尿病副反應的風險。同時，該文獻顯示LEF對IMN的臨床治療效果甚微，Ren S等[8]2017年發表的meta分析也有同樣的結論，但這些Meta分析均僅納入一篇關于來氟米特治療IMN的文獻。為進一步評估來氟米特治療IMN的療效，我們全面檢索了與來氟米特治療IMN相關的文獻，制定嚴格的納入、排除標準，通過篩選，最終納入15項相關研究，從有效率、降尿蛋白不同指標，治療6個月及12個月不同時間節點，分別比較了LEF聯合激素與CTX聯合激素、LEF聯合激素及其他免疫抑制劑（CsA、TW、CTX）與CTX聯合激素治療IMN效果，使研究盡可能全面。

有研究表明尿蛋白可誘導腎小管上皮細胞損傷，在IMN中是影響預后的關鍵因素[30，31]，因此，本研究不僅從有效率還從降尿蛋白水平方面對LEF治療IMN進行評價。結果顯示，來氟米特聯合激素在治療IMN時，不論治療時間是6個月或12個月，其有效率與CTX均相當。在治療6個月時，LEF降尿蛋白效果也與CTX相當，而當治療達12個月時，LEF降尿蛋白效果優于CTX，且不良反應發生情況少，提示LEF對IMN有較好的腎臟保護作用。

黃志輝[32]的研究表明，激素、環孢霉素A、來氟米特小劑量聯合用藥，對IMN患兒既能起到保護腎功能的作用，又無明顯不良反應，安全有效，提示小劑量多靶點的免疫抑制劑聯用或為一種不錯的選擇方案。本研究納入了5篇LEF聯合其他免疫抑制劑（包括環孢霉素A、雷公藤、環磷酰胺）并小劑量激素治療成人IMN的文獻，經Meta分析后顯示，LEF+其他免疫抑制劑+激素組治療IMN時，在緩解率、改善尿蛋白上均優于常規CTX+激素治療組，并且在不良反應發生上較少，療效顯著且安全。

本研究也存在一些不足：⑴納入的RCT研究均來自國內，各結局指標的樣本量較小，缺乏國外大規模的RCT研究數據；⑵納入的治療時間達12個月以上的研究數量少，可能影響了結果的準確性，且可能由于隨訪時間較短，所有納入研究均無ESRD、死亡等終點事件報道；⑶各研究在年齡、性別、病理分期、用藥劑量、用藥方式等方面存在一定差異，可能出現臨床異質性。

綜上所述，來氟米特在療效上優于環磷酰胺，當治療周期達12個月時能顯示出更好的治療效果，且不良反應發生情況比環磷酰胺少，沒有因不能耐受不良反應而退出治療的現象，安全性更高，可作為治療IMN的候選藥物。但目前證據不足以說明來氟米特可替代環磷酰胺，今后仍需要大樣本、前瞻性、雙盲、長時間隨訪的高質量RCT研究的開展，進一步評估來氟米特用于治療IMN的療效及安全性。