PD-1/PD-L1單克隆抗體治療頭頸部鱗癌的研究進(jìn)展*

頭頸部腫瘤主要為鱗狀細(xì)胞癌病理分型，多發(fā)于口腔、口咽和喉部，每年約60萬(wàn)新增病例［1］。約2/3的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）應(yīng)用目前的治療手段仍無(wú)法有效控制疾病進(jìn)展，5年生存率＜50%。此外，鉑類(lèi)難治性HNSCC患者的中位生存期小于6個(gè)月，因此亟需新的治療策略［2］。

近年研究表明，宿主免疫系統(tǒng)的抑制在HNSCC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。HNSCC患者固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中有許多關(guān)鍵組成部分存在功能障礙，包括自然殺傷細(xì)胞的活性、抗原呈遞細(xì)胞的功能以及樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟等［3］。T淋巴細(xì)胞等功能細(xì)胞中，也存在免疫抑制現(xiàn)象，免疫抑制調(diào)節(jié)T細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞因子的數(shù)量增多，而淋巴細(xì)胞的總數(shù)減少［4］。

自從免疫檢查點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌和膀胱癌中獲得理想的療效，越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)其治療HNSCC產(chǎn)生較高的期望。目前多種檢查點(diǎn)抑制劑正處于臨床研究階段，其主要研究熱點(diǎn)集中在程序性細(xì)胞死亡分子-1（programmed death-1，PD-1）/程序性細(xì)胞死亡分子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）軸［5］。PD-1 及其配體PD-L1 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。2016年，美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了PD-1 單克隆抗體（mAbs）派姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性（recurrent or metastatic，R/M）HNSCC。新版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南將這兩種藥物納入晚期HNSCC 的治療策略中［6］。與傳統(tǒng)治療方法相比，PD-1 阻斷免疫療法用于治療晚期HNSCC患者顯示出令人欣喜的療效［5］。本文對(duì)PD-1/PD-L1 通路在HNSCC 中的作用及應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 PD-1及PD-L1的結(jié)構(gòu)

PD-1 是由染色體2q37.3 上的5-外顯子PDCD1基因編碼的Ⅰ型跨膜蛋白。PD-1由288個(gè)氨基酸組成，包含免疫球蛋白（Ig）超家族結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和含有免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）和免疫受體酪氨酸開(kāi)關(guān)基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM）細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。在基因蛋白質(zhì)水平上，人類(lèi)和小鼠PD-1均具有較高同源性［7］。PD-L1是小鼠19 號(hào)染色體和人9 號(hào)染色體Cd274 基因編碼的Ⅰ型跨膜蛋白，含有290 個(gè)氨基酸。Cd274 由7 個(gè)外顯子組成，分別為非編碼區(qū)、信號(hào)序列、IgV 樣結(jié)構(gòu)域、IgC樣結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域［8］。PD-1和PD-L1在目前報(bào)道的物種中均高度保守。

2 PD-1/PD-L1的表達(dá)

接觸抗原后，T細(xì)胞被激活并表達(dá)PD-1，后者能抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使T細(xì)胞耗竭［9］。除T細(xì)胞外，B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞也有PD-1表達(dá)。PD-L1不僅表達(dá)于淋巴細(xì)胞（如單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞）和非造血細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞），在許多腫瘤中也有表達(dá)。目前已有多項(xiàng)研究表明在HNSCC中也存在PD-1和PD-L1表達(dá)，但結(jié)果差異較大。PD-L1在HNSCC中的表達(dá)為40%～87%［10］。Yu等［11］研究發(fā)現(xiàn)，與正常口腔黏膜標(biāo)本相比，HNSCC患者標(biāo)本中PD-1的表達(dá)增加。Kansy等［12］通過(guò)檢測(cè)HNSCC標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，PD-1在腫瘤浸潤(rùn)性CD8+T細(xì)胞中多數(shù)呈高表達(dá)狀態(tài)。PD-1 與PD-L1 結(jié)合導(dǎo)致PD-1 CD8+T細(xì)胞功能受損，因此盡管腫瘤微環(huán)境中存在腫瘤特異性CD8+T 細(xì)胞，但仍可能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。PD-1 和PD-L1 在人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相關(guān)的HNSCC中表達(dá)均高于HPV陰性的HNSCC組織標(biāo)本。

3 分子機(jī)制

PD-L1 是自身反應(yīng)性T 細(xì)胞的關(guān)鍵負(fù)性調(diào)節(jié)因子，并以多種方式發(fā)揮維持外周免疫耐受和抑制自身免疫的作用，促使T 細(xì)胞耗竭和功能障礙，腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視［13］。在激活的T 細(xì)胞上，PD-L1 和PD-1結(jié)合后與TCR信號(hào)共同導(dǎo)致胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化，并招募SH2 區(qū)的酪氨酸磷酸酶2（src homology 2-containing tyrosine phosphatase，SHP-2）至ITSM，從而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，包括阻斷磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和Akt活性，擾亂葡萄糖代謝和IL-2 分泌［14］。除了作為PD-1 的配體外，PD-L1可誘導(dǎo)IL-10的分泌，可能促使活化T細(xì)胞凋亡［15］。

PD-1/PD-L1單克隆抗體通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合從而恢復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞的功能，實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)抗腫瘤免疫的作用，現(xiàn)已用于治療多種腫瘤。研究表明，單獨(dú)阻斷PD-1或PD-L1可導(dǎo)致腫瘤部位的T細(xì)胞和IFN-g 增加，同時(shí)骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（myeloidderived suppressor cell，MDSC）的占比降低。效應(yīng)-抑制細(xì)胞比率的增加通常有利于發(fā)揮抗腫瘤作用。上述結(jié)果表明，PD-1/PD-L1單抗可以通過(guò)改變CTL與Treg比率，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞增殖和功能恢復(fù)，進(jìn)而達(dá)到有效控制腫瘤生長(zhǎng)的目的［16］。

4 PD-1/PD-L1單抗

HNSCC的死亡率多年保持不變，主要與早期局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。自從在黑色素瘤中首次使用檢查點(diǎn)抑制劑臨床獲益以來(lái)，研究人員對(duì)其治療HNSCC寄予厚望。臨床研究正在評(píng)估多種檢查點(diǎn)抑制劑的療效，其關(guān)注重點(diǎn)主要集中于PD-1/PD-L1軸上［17］。近年來(lái)，已經(jīng)研發(fā)出多種PD-1和PD-L1生物抑制劑，并用于各期臨床試驗(yàn)（表1，2）。PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)在腫瘤免疫中的作用得到廣泛認(rèn)可。此外，據(jù)報(bào)道阻斷PD-1/PDL1通路聯(lián)合CTLA-4抑制劑、化療和放療等治療手段可能會(huì)達(dá)到更好的療效［17］。

4.1 派姆單抗

派姆單抗（lambrolizumab）是一種完全人源化的IgG4-kappa型抗PD-1單克隆抗體。2014年9月FDA批準(zhǔn)派姆單抗（KEYTRUDA，Merck Sharp ＆ Dohme Corp）用于治療Ⅲ期或Ⅳ期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，作為伊匹單抗（ipilimumab）和BRAF抑制劑治療后疾病進(jìn)展的二線治療，劑量為每3 周1 次靜脈注射2 mg/kg［13］。其成為首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)用于臨床的PD-1 單克隆抗體。具有可控的安全性和耐受性，在多種實(shí)體腫瘤中顯示出良好且持久的抗腫瘤活性。

在R/M HNSCC（Keynote 012）的Ⅰb期試驗(yàn)中，PD-L1高表達(dá)患者每2周靜脈注射1次派姆單抗（10 mg/kg），有效率為20%。Keynote 012的擴(kuò)展隊(duì)列共132例患者，其中28例HPV陽(yáng)性。患者每3周靜脈注射1次200 mg派姆單抗，治療持續(xù)24個(gè)月或者疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)或患者主動(dòng)退出。此研究的長(zhǎng)期隨訪顯示，應(yīng)用派姆單抗治療的R/M HNSCC患者的總體客觀緩解率（objective response rate，ORR）為18%，HPV陰性患者ORR為16%，HPV陽(yáng)性患者ORR為24%。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性和陰性組的ORR分別為22%和4%［18］。中位緩解時(shí)間為2 個(gè)月，24%患者為完全緩解（complete response，CR）。最值得關(guān)注的是，派姆單抗療效持久，中位隨訪5.7個(gè)月時(shí)仍有86%患者用藥有效。85%患者緩解持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月以上，71%患者緩解持續(xù)12個(gè)月以上。中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為2個(gè)月，中位總體生存期（median overall survival，mOS）為8個(gè)月。隨訪6個(gè)月時(shí)，總體無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survivanl，OS）分別為23%和59%；PD-L1表達(dá)陽(yáng)性和陰性組的PFS 分別為37%和20%，OS 分別為70%和56%［18］。約25%患者在治療期間疾病穩(wěn)定，總體疾病控制率（disease control rate，DCR）約為50%。62%患者發(fā)生治療相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是疲勞（15%）、甲狀腺功能減退（9.1%）、食欲下降（7.6%）和皮疹（7.6%）。9%患者發(fā)生3級(jí)或以上治療相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是食欲下降、面部腫脹和肺炎。共4例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，其中2例為肺炎和2例為結(jié)腸炎［19］。總體而言，派姆單抗治療R/M HNSCC具有良好的耐受性，并獲得具有臨床意義的ORR和持續(xù)緩解，該臨床試驗(yàn)支持派姆單抗用于治療晚期HNSCC患者。

表1 抗PD-1治療的HNSCC臨床試驗(yàn)

表2 抗PD-L1治療的HNSCC臨床試驗(yàn)

在單臂Ⅱ期Keynote-055 研究中，評(píng)估派姆單抗治療鉑類(lèi)化療和西妥昔單抗難治性患者的臨床療效。共171例患者參與臨床試驗(yàn)，其中82%患者PDL1陽(yáng)性。患者每3周靜脈輸液派姆單抗200 mg，直至連續(xù)使用24 個(gè)月或出現(xiàn)其他停藥指征。患者總體ORR 為16%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8 個(gè)月；在最后一次隨訪時(shí)，仍有75%患者為疾病緩解。mPFS為2.1個(gè)月，mOS為8個(gè)月。然而與此前研究不同的是HPV和PD-L1 各個(gè)亞組的緩解率未出現(xiàn)明顯差異。109 例患者（64%）發(fā)生與治療相關(guān)的不良反應(yīng)；26例（15%）出現(xiàn)≥3 級(jí)不良反應(yīng)。7 例（4%）因不良反應(yīng)停止治療，1例死于治療相關(guān)的不良反應(yīng)。派姆單抗在使用鉑和西妥昔單抗治療失敗的R/M HNSCC中仍然顯示出有臨床意義的抗腫瘤活性和可接受的安全性［20］。

此外有兩項(xiàng)關(guān)于派姆單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別為Keynote 040和Keynote 048。Keynote 040試驗(yàn)用于比較派姆單抗和標(biāo)準(zhǔn)治療（甲氨喋呤、多西他賽或西妥昔單抗）治療R/M HNSCC 療效和安全性的差異。隨訪截止時(shí)，派姆單抗組73%患者死亡，mOS 為8.4 個(gè)月；標(biāo)準(zhǔn)治療組83%患者死亡，mOS 為6.9 個(gè)月［21］。Keynote 048試驗(yàn)支持派姆單抗單藥或聯(lián)合化療用于一線治療R/M HNSCC［22］。

4.2 納武單抗

2014年12月美國(guó)FDA 批準(zhǔn)納武單抗（百時(shí)美施貴寶公司，Opdivo）用于治療一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。納武單抗是第二種獲得FDA批準(zhǔn)的PD-1單抗。隨后，納武單抗又被FDA批準(zhǔn)用于二線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（2015年3月）［13］。納武單抗是一種全人源IgG4抗PD-1單克隆抗體。對(duì)PD-1有很高的親和力，能阻止其與配體結(jié)合。與派姆單抗一樣，在治療多種實(shí)體瘤中獲得了優(yōu)異的臨床療效，且具有良好的安全性和耐受性。

在隨機(jī)、開(kāi)放性Ⅲ期試驗(yàn)（Checkmate 141）中，共361例口腔癌、咽癌或喉癌的R/M患者，分別接受納武單抗治療（240例）和標(biāo)準(zhǔn)治療（西妥昔單抗、甲氨蝶呤或多西紫杉醇）（121例）。所有參與臨床試驗(yàn)的患者在最后一次鉑類(lèi)化療后6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展。每2周靜脈注射3 mg/kg納武單抗或甲氨蝶呤（40～60 mg/m2）、多西他賽（30～40 mg/m2）、西妥昔單抗（250 mg/m2），直至疾病進(jìn)展、不可耐受的不良反應(yīng)或主動(dòng)退出臨床試驗(yàn)。納武單抗組患者的mOS為7.5（5.5～9.1）個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)治療組的mOS為5.1（4.0～6.0）個(gè)月。納武單抗治療明顯提高了患者的生存期（P=0.010 1），并且納武單抗組的1年生存率比標(biāo)準(zhǔn)治療高約19個(gè)百分點(diǎn)（36%vs.16.6%），納武單抗降低了R/M HNSCC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［23］。值得關(guān)注的是，HPV陽(yáng)性和HPV陰性的HNSCC患者均可從納武單抗治療中獲益。在HPV陽(yáng)性的HNSCC患者中，納武單抗組的mOS為9.1個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療組為4.4個(gè)月；在HPV陰性的患者中，納武單抗組的mOS為7.5個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療組為5.8個(gè)月［5］。納武單抗組的mPFS為2.0（1.9～2.1）個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療組為2.3（1.9～3.1）個(gè)月（P=0.32）。納武單抗組患者6個(gè)月PFS為19.7%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為9.9%。納武單抗組ORR為13.3%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為5.8%。納武單抗治療組13.1%患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的是疲勞和食欲減退，而標(biāo)準(zhǔn)治療組的發(fā)生率為35.1%［5］。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮作用的模式可能不同于化療，因此CheckMate 141 試驗(yàn)允許在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用納武單抗治療。240 例接受納武單抗治療的患者中，146 例出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中62 例接受首次疾病進(jìn)展后治療（treatment beyond first RECIST-defined progression，TBP），84 例停止治療。60 例可評(píng)價(jià)療效的TBP 患者中，15 例（25%）腫瘤負(fù)荷無(wú)變化，15 例（25%）腫瘤縮小，3 例（5%）腫瘤縮小＞30%。TBP 患者的mOS為12.7（9.7～14.6）個(gè)月［24］。

在評(píng)價(jià)新藥的療效時(shí)，考慮臨床療效的同時(shí)，需要考慮患者的用藥體驗(yàn)。同時(shí)考慮臨床和患者報(bào)告的結(jié)果（PRO），才能判斷藥物治療的總體獲益［25］。因此，在臨床結(jié)果公布后PROs 結(jié)果至關(guān)重要。在Checkmate 141試驗(yàn)中，研究者未忽略此問(wèn)題，表明關(guān)于核心生存質(zhì)量（QoL）評(píng)估結(jié)果［26］。在第9 周和第15周隨訪時(shí)，兩組患者生存質(zhì)量存在顯著差異，納武單抗組患者的角色功能障礙、社交功能障礙、疲勞、呼吸困難、食欲減退、疼痛和感覺(jué)障礙均顯著少于標(biāo)準(zhǔn)治療組。納武單抗單抗治療延緩了患者生存質(zhì)量惡化發(fā)生的時(shí)間［26］。

為了探索納武單抗治療HNSCC療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，Nishikawa 等［27］回顧分析2017年4月至2018年3月接受納武單抗治療53例患者的OS和PFS。mOS和mPFS 分別為2.5 個(gè)月和8.7 個(gè)月。單因素分析顯示，患者的行為狀態(tài)評(píng)分（PS）＞3 分、相對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.65、相對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.17和相對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（REC）＞0.015均與PFS 和OS 顯著相關(guān)。多因素分析顯示，PS≥3 分和REC≥0.015 與PFS 和OS 顯著相關(guān)。因此，低REC 和低PS 是納武單抗治療R/M HNSCC患者PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后不良因素。

4.3 阿特珠單抗

阿特珠單抗（atezolizumab）是一種人源化的免疫球蛋白G1單克隆抗體，可阻斷PD-L1與PD-1和B7-1的結(jié)合，從而恢復(fù)抗腫瘤T細(xì)胞的活性以及被抑制的免疫細(xì)胞活力。阿特珠單抗在治療多種腫瘤中顯示出良好的療效和可控的安全性［28-29］。

NCT01375842是一項(xiàng)用于研究阿特珠單抗治療頭頸部腫瘤療效和安全性的臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)共32例患者，其中原發(fā)腫瘤位于口腔7例（22%）、口咽18例（56%）、下咽1 例（3%）、喉2 例（6%）、鼻咽4 例（13%）。17 例（53%）患者曾接受過(guò)2次以上的一線治療。21例（66%）出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，其中4例出現(xiàn)3/4級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)。22%患者客觀緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.4（2.8～45.8）個(gè)月。mPFS為2.6（0.5～48.4）個(gè)月，mOS為6.0（0.5～51.6）個(gè)月。無(wú)論HPV和PD-L1表達(dá)水平，均可觀察到阿特珠單抗可耐受的安全性和令人振奮的抗腫瘤活性。

4.4 度伐單抗

度伐單抗（durvalumab）（MEDI4736）是一種選擇性、高親和力的人IgG1單克隆抗體，能阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結(jié)合。度伐單抗的Fc片段包含一個(gè)突變，該突變用于降低抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和（或）補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（complement dependent cytotoxicity，CDC），該作用可以降低藥物所有潛在的副作用［14］。度伐單抗在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌和不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌，在多個(gè)晚期實(shí)體瘤中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性［30］。

一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期多中心、開(kāi)放性臨床試驗(yàn)評(píng)估了度伐單抗治療包括HNSCC在內(nèi)的多種R/M實(shí)體瘤的安全性和有效性（包括HNSCC、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃食管癌、三陰性乳腺癌、肝細(xì)胞癌和其他8種類(lèi)型的腫瘤，NCT01693562）。該研究最終評(píng)估了62例R/M HNSCC患者，中位年齡為57歲；40.3%患者HPV陽(yáng)性；32.3%患者腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥25%，62.9%患者有吸煙史。ORR為6.5%（PD-L1≥25%的亞組為15.0%，＜25%的亞組為2.6%）。中位緩解時(shí)間為2.7（1.2～5.5）個(gè)月；中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.4（3.5～20.5+）個(gè)月。mPFS為1.4個(gè)月，mOS為8.4個(gè)月。6個(gè)月和12個(gè)月的OS分別為62%和38%，其中PD-L1≥25%和＜25%分別為42%和36%。全組不良反應(yīng)發(fā)生率為98.4%，藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為59.7%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為9.7%。無(wú)與治療有關(guān)的停藥或死亡。該試驗(yàn)證明度伐單抗治療HNSCC安全有效，支持其進(jìn)一步開(kāi)展Ⅲ期試驗(yàn)［31］。與上述研究結(jié)果一致，Zandberg等［16］的試驗(yàn)（NCT02207530）也證實(shí)度伐單抗治療PD-L1高表達(dá)的R/M HNSCC患者的療效。

度伐單抗雖然是一種PD-L1的單克隆抗體，但部分PD-L1陰性的患者用藥同樣有效。因此，在另一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)（NCT02319044）中，267例PD-L1低表達(dá)/陰性的R/M HNSCC患者用于評(píng)估度伐單抗的療效，其中133例聯(lián)合應(yīng)用度伐單抗（20 mg/kg，每4周1次）和替西木單抗（tremelimumab，1 mg/kg，每4周1次）；67例使用度伐單抗單藥治療（10 mg/kg，每2周1次）；67例使用替西木單抗單藥治療（前7個(gè)周期10 mg/kg，每4周1次，后2個(gè)周期每12周使用1次）。隨訪結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組（129例）的ORR和mOS分別為7.8%和7.6（4.9～10.6）個(gè)月，度伐單抗組（65例）為9.2%和6.0（4.0～11.3）個(gè)月，替西木單抗組（63例）為1.6%和5.5（3.9～7.0）個(gè)月。聯(lián)合治療組21例（15.8%）患者發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，度伐單抗組8 例（12.3%），替西木單抗組11 例（16.9%）。上述結(jié)果表明3種治療方案均表現(xiàn)出可控的安全性，度伐單抗組和聯(lián)合用藥組均獲得了良好的臨床效果，兩者之間的差異較小。因此即使是PD-L1低表達(dá)/陰性的R/M HNSCC患者也可以嘗試使用度伐單抗治療［32］。Bahig 等［33］開(kāi)展的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03283605）也聯(lián)合應(yīng)用了上述兩種檢查點(diǎn)抑制劑治療轉(zhuǎn)移性HNSCC，同樣獲得了積極的結(jié)果，再次證實(shí)度伐單抗的臨床價(jià)值。

5 PD-1/PD-L1單抗的不良反應(yīng)

與傳統(tǒng)治療方式相比，PD-1/PD-L1 單抗治療發(fā)生各個(gè)級(jí)別和3級(jí)或以上的不良反應(yīng)的概率均較低，因治療相關(guān)不良反應(yīng)而停藥的患者也少于鉑類(lèi)化療。大多研究顯示PD-1/PD-L1 單抗治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率約60%，其中大部分為1～2 級(jí)，而3 級(jí)或以上不良反應(yīng)的發(fā)生率8%～15%，最常見(jiàn)的3 級(jí)或3級(jí)以上不良反應(yīng)為貧血、疲勞以及消化和代謝系統(tǒng)異常［16，18，21，25-27，31-32］。雖然PD-1/PD-L1單抗具有良好的安全性和耐受性，但仍有少數(shù)患者因藥物相關(guān)的不良反應(yīng)死亡，如KEYNOTE-048試驗(yàn)中有高達(dá)25例（8%）患者死于派姆單抗單藥治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此PD-1/PD-L1單抗用藥仍需謹(jǐn)慎。

6 結(jié)語(yǔ)

PD-1/PD-L1 單抗治療治療某些實(shí)體瘤良好的療效使部分晚期患者重獲希望。雖然通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1軸，在多種惡性實(shí)體瘤的臨床治療中取得突破性的成就，但也存在部分問(wèn)題。1）目前可用的PD-1單抗和PD-L1單抗之間存在的療效差異，是否與受體-配體相互作用和Fc 片段的差異有關(guān)。目前正在進(jìn)行的Ⅰ期試驗(yàn)（NCT02118337）著眼于探討這一問(wèn)題。2）抗體類(lèi)藥物在人體內(nèi)具有較長(zhǎng)的半衰期，而且其自身還具有免疫原性，所以易導(dǎo)致藥物相關(guān)的免疫性不良反應(yīng)。由于PD-1/PD-L1 單抗的分子量較大，所以限制其進(jìn)入瘤內(nèi)發(fā)揮作用，影響其療效。3）PD-1/PD-L1 單抗在治療過(guò)程中出現(xiàn)的“超進(jìn)展”現(xiàn)象已成為一個(gè)亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。部分患者使用PD-1/PD-L1單抗治療后非但未獲益，反而出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展的現(xiàn)象。雖然研究表明“超進(jìn)展”與患者年齡和EGFRv Ⅲ突變等因素相關(guān)，但確切的發(fā)生機(jī)制尚不明確。除了阻斷PD-1/PD-L1外，近期有報(bào)道稱HNSCC 中也表達(dá)PD-L2，并且其表達(dá)水平可能高于PD-L1［34］。總之，PD-1 及其配體軸在腫瘤中的作用值得進(jìn)一步探究，其應(yīng)用前景值得期待。