阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療中高危晚期腎癌的研究

腎癌是常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，全球每年診斷為腎癌患者約403 262 例，死于腎癌約175 098 例［1］，其中約16%患者初次診治時(shí)即診斷為轉(zhuǎn)移性腎癌［2］。隨著免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的出現(xiàn)，晚期腎癌患者的治療進(jìn)入基于免疫治療的聯(lián)合治療時(shí)代。信迪利單抗是我國(guó)自主研發(fā)的抗PD-1抗體，已用于淋巴瘤的治療［3］。腎透明細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的腎癌病理類型，對(duì)于晚期腎透明細(xì)胞癌，阿昔替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗作為一線治療，獲得NCCN 指南（2020年）及CSCO 腎癌診療指南（2019年）推薦。但阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期腎癌患者中的療效尚不明確，本研究旨在評(píng)估阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期腎癌的初步療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年4月至2019年12月10 例就診于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院行阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療的晚期腎癌患者的臨床資料，其中男性7例、女性3例，均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為腎細(xì)胞癌，且經(jīng)影像學(xué)檢查（CT或MRI）證實(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)所有患者均行國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟（international metastatic renal cell carcinoma database consortium，IMDC）風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，分為低、中、高危組。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 10 例患者中8 例至少行血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-絡(luò)氨酸激酶抑制劑（vascular endothelial growth factor receptor-directed tyrosine-kinase inhibitor，VEGFR-TKI）或mTOR 抑制劑一線治療。具體方案為靜脈滴注信迪利單抗200 mg、每3周1次，口服阿昔替尼5 mg、每天2次。若出現(xiàn)不可耐受的阿昔替尼治療相關(guān)的不良反應(yīng)，阿昔替尼可減量至5 mg、每天1次，或停藥；若出現(xiàn)不可耐受的信迪利單抗治療相關(guān)的不良反應(yīng)，可停藥。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) CT、MRI 評(píng)價(jià)患者腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目和大小。采用RECIST 1.1 版評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，治療開(kāi)始時(shí)、治療6周后及之后每2個(gè)周期治療均進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為完全緩解（complete remission，CR）和部分緩解（partial remission，PR）之和所占的比例。疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR、PR和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）之總和所占的比例。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）以首次服用阿昔替尼及信迪利單抗的時(shí)間為起點(diǎn)，終點(diǎn)為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或死亡。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（4.0版）進(jìn)行不良反應(yīng)分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年齡符合正態(tài)分布，以表示。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 患者一般特征

10 例腎癌患者的中位年齡為58.5（43～67）歲，平均年齡為（57.9±7.1）歲，其中病理診斷為腎透明細(xì)胞癌7 例、腎非透明細(xì)胞癌3 例。7 例腎透明細(xì)胞癌患者中3例伴肉瘤樣分化。所有患者IMDC風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為中危或高危。10例患者中9例肺轉(zhuǎn)移，7例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5 例骨轉(zhuǎn)移，3 例肝轉(zhuǎn)移，3 例腎上腺轉(zhuǎn)移，2 例腰大肌轉(zhuǎn)移，1例腦轉(zhuǎn)移。一般特征見(jiàn)表1。

2.2 療效評(píng)價(jià)

10例患者中無(wú)CR，PR為4例（40.0%），SD為5例（50.0%），PD 為1 例（10.0%），ORR 為40.0%（4/10），DCR 為90.0%（9/10）。7 例腎透明細(xì)胞癌患者中PR為4 例（57.1%），SD 為2 例（28.6%），PD 為1 例（14.3%），ORR為57.1%（4/7），DCR為85.7%（6/7）。8例曾行全身治療的患者中，PR 為4 例（50.0%），SD 為3例（37.5%），PD為1例（12.5%），ORR為50.0%（4/8），DCR為87.5%（7/8）。10例患者均行療效評(píng)價(jià)（圖1），其中5 例影像學(xué)檢查顯示病灶縮小，5 例中2 例縮小超過(guò)50%。1例腎透明細(xì)胞癌患者出現(xiàn)假性進(jìn)展，即影像學(xué)顯示腫瘤病灶的短暫增大或新病灶出現(xiàn)，隨后腫瘤負(fù)荷減輕。該肺轉(zhuǎn)移患者行阿西替尼聯(lián)合信迪利單抗治療，采用胸部CT檢查評(píng)價(jià)肺部病灶，第8周時(shí)靶病灶較基線增大64.3%，第16周時(shí)靶病灶較基線縮小33.3%，達(dá)PR（圖2）。所有患者截至2019年12月仍進(jìn)行治療，其中9例行阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療、1例僅行信迪利單抗治療。

表1 10例腎癌患者一般特征

圖1 10例腎癌患者的治療反應(yīng)及持續(xù)時(shí)間

2.3 生存分析

截至2019年12月，僅1例患者疾病進(jìn)展，無(wú)患者死亡。平均PFS為8.1個(gè)月（95%CI為6.7～9.4），中位PFS及中位OS均未達(dá)到。

2.4 不良反應(yīng)及藥物劑量調(diào)整

10例患者治療期間出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高4 例（40.0%），甲狀腺減退癥4 例（40.0%），惡心3例（30.0%），高血壓2例（20.0%），手足皮膚反應(yīng)2例（20.0%）。10例患者中多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級(jí)，患者耐受性好。3～4級(jí)不良反應(yīng)為食欲減退1例，高血壓1例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）升高1 例（表2）。因出現(xiàn)3～4 級(jí)不良反應(yīng)，3 例患者的阿昔替尼減量或停藥。1例患者因食欲減退將阿昔替尼減量為5 mg，每天1 次。1 例患者因轉(zhuǎn)氨酶升高停用阿昔替尼，予保肝治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。1例患者出現(xiàn)惡心、乏力和ACTH 升高后停用阿昔替尼。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療均好轉(zhuǎn)。

圖2 1例腎透明細(xì)胞癌患者肺轉(zhuǎn)移假性進(jìn)展的胸部CT

表2 10例腎癌患者行阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗的不良反應(yīng)

3 討論

本研究回顧性分析了阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗對(duì)中高危晚期腎癌的初步療效及不良反應(yīng)，結(jié)果表明阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期腎癌的ORR為40.0%（4/10），DCR 為90.0%（9/10），且多數(shù)不良反應(yīng)可耐受，具有良好的療效和安全性。

伊匹單抗聯(lián)合納武單抗、阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗已被推薦作為晚期腎透明細(xì)胞癌的一線治療［4-7］。阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗作為一線治療，降低47%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在所有IMDC風(fēng)險(xiǎn)組，以及PD-L1表達(dá)組及PD-L1非表達(dá)組均顯示顯著性獲益［6］。本研究中2例患者，選擇阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗作為一線治療，疾病也得到良好的控制。針對(duì)一線治療失敗的患者，可考慮將其他VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為二線治療，但大多數(shù)二線治療對(duì)復(fù)發(fā)難治性腎癌效果不佳。CheckMate 016試驗(yàn)探討納武單抗聯(lián)合舒尼替尼或帕唑帕尼對(duì)晚期腎癌的療效，納武單抗聯(lián)合帕唑帕尼組納入20 例患者，均曾至少接受過(guò)一線治療，ORR為45%，但因嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致試驗(yàn)早期終止。該研究中納武單抗聯(lián)合舒尼替尼組的ORR為55%，但3～4級(jí)不良反應(yīng)仍多見(jiàn)［8］。一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，帕博利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗作為晚期腎癌的后線治療，ORR 為60.9%，中位PFS 為20.7 個(gè)月［9］。帕博利珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼作為晚期腎癌的后線治療，也展示了良好的療效及安全性［10］。本研究中，8例患者均經(jīng)過(guò)一線或一線以上治療，ORR 為50.0%（4/8），DCR 為87.5%（7/8），提示阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗的后線治療潛力。

在臨床上，晚期腎透明細(xì)胞癌或晚期非透明細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化的患者治療難度大。本研究中3例腎透明細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化患者均達(dá)PR，這可能與肉瘤樣分化的腎透明細(xì)胞癌PD-L1 表達(dá)更多相關(guān)。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗和舒尼替尼治療晚期腎癌的療效，并進(jìn)行分子生物標(biāo)志物檢測(cè)，結(jié)果表明T-effector 基因及PD-L1高表達(dá)與臨床獲益相關(guān)，而肉瘤樣分化患者常高表達(dá)T-effector 基因及PD-L1［11-12］。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，腎透明細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化與不伴肉瘤樣分化的患者，使用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的ORR分別為50%、26%［13］。

本研究患者中，1例患者出現(xiàn)假性進(jìn)展。研究表明，部分PD患者繼續(xù)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，腫瘤負(fù)荷減輕≥30%［14］。因此，早期識(shí)別假性進(jìn)展等非傳統(tǒng)臨床反應(yīng)，避免過(guò)早終止治療尤為重要。RECIST 1.1 版評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可能低估PD-1/PD-L1 抑制劑的療效，而免疫治療相關(guān)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)（immune-related RECIST，irRECIST）和免疫RECIST 標(biāo)準(zhǔn)（immune RECIST，iRECIST）等免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或許能幫助識(shí)別假性進(jìn)展［15］。

聯(lián)合免疫治療為晚期腎癌患者帶來(lái)臨床獲益，也展示良好的安全性。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在晚期腎癌的安全性與在其他腫瘤中的研究相一致［5］。阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗的不良事件發(fā)生率與嚴(yán)重程度與單藥治療一致［7］。研究顯示，阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉（54.3%）、高血壓（44.5%），相較于單藥治療，阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗未帶來(lái)新的不良反應(yīng)，但3～4 級(jí)不良反應(yīng)中的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率更高［6］。相較于舒尼替尼，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)更少，采用方案的停藥率更低［16］。本研究結(jié)果表明，在晚期腎癌治療中阿西替尼聯(lián)合信迪利單抗具有良好的安全性。

綜上所述，本研究表明對(duì)于中高危晚期腎癌患者，阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗具有較好的療效和安全性，但因是回顧性研究、樣本量小、隨訪時(shí)間短，PFS 與OS 尚不成熟，尚需進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)探究阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期腎癌治療中的潛力。