維格列汀聯(lián)合二甲雙胍對糖尿病合并腎損傷患者腎功能及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的影響

張強(qiáng) 鄭召輝 孫榮欣

糖尿病是一組以慢性血糖升高為主要特征，伴有脂肪、蛋白質(zhì)及碳水化合物等重要營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙的重大疾病[1]。腎損傷是由糖尿病代謝異常引起的腎功能不全引起的常見糖尿病并發(fā)癥，臨床特征是蛋白尿、進(jìn)行性腎功能不全等，終末期發(fā)生腎衰竭的幾率較高，并且在疾病的早期極易被忽略，當(dāng)尿蛋白出現(xiàn)時(shí)則為不可逆腎損害，最終出現(xiàn)腎功能衰竭[2,3]。早期防治對糖尿病合并腎損傷進(jìn)展、降低患者病死率有重要的意義。二甲雙胍是各國指南公認(rèn)的首選一線降糖藥物，然而隨著病程進(jìn)展，單用一種藥物逐漸無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)，需要其他藥物聯(lián)用[4]。二甲雙胍可以增加外周組織對葡萄糖的利用，促進(jìn)肌肉無氧糖酵解，抑制肝糖異生，減少腸道對葡萄糖的吸收。但不引起低血糖，還可改善胰島素敏感性和控制體重，具有調(diào)脂的作用。但二甲雙胍可使胃液分泌增加，増強(qiáng)腸動(dòng)力，引起惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)[5,6]。維格列汀是DPP-Ⅳ抑制劑，通過抑制DPP-Ⅳ的活化進(jìn)而減少對GLP-1的降解，使血漿中的GLP-1的濃度達(dá)到其受體激動(dòng)劑的量，進(jìn)而作用于胰島B細(xì)胞，刺激胰島素的分泌[7]。本研究觀察維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療對糖尿病合并腎損傷患者的治療效果及對腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2018年8月在我院接受治療的糖尿病合并腎功能損傷患者80例，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組40例。對照組：男24例，女16例；年齡52～72歲，平均年齡(64.35±4.12)歲。觀察組：男23例，女17例；年齡54～75歲，平均年齡(64.38±3.98)歲。2組患者年齡、性別比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)評審?fù)ㄟ^，且患者均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥50周歲；②符合糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全者；②不愿參與本項(xiàng)研究者。

1.3 方法 對照組給予口服二甲雙胍片，起始劑量為0.5 g/次，2次/d，然后根據(jù)0.5 g/2周的條件逐漸增加劑量，最大劑量不超過2.5 g/d。治療組在對照組的基礎(chǔ)上口服維拉格列汀片次，2次/d，50 mg/次。2組均治療6個(gè)月。

1.3.1 治療前后早晨保持空腹?fàn)顟B(tài)，抽取2～3 ml靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀對空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)血糖及糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)進(jìn)行檢測分析，待患者進(jìn)食2 h后，再次進(jìn)行血液抽取工作，檢測分析2 h血糖(2 h plasma glucose,2 h PG)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定C型反應(yīng)性蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor,TNF)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.3.2 予以患者50 g葡萄糖口服，后1 h再抽取5 ml靜脈血，并將血液中血漿、血清進(jìn)行分離，觀察孕婦血糖變化情況以及葡萄糖耐受能力，并檢測糖耐量(glucose tolerance,GCT)。

1.3.3 腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)測定采用99Tcm-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像方法，顯像儀器為的A xis型雙探頭符合線路SPECT，配低能通用型平行孔準(zhǔn)直器(美國Picker公司)。患者晨起飲水500 ml，檢查前排空小便，檢查時(shí)取仰臥位,探頭置于患者腰背部，自肘靜脈“彈丸式”注射99Tcm DTPA 111M Bq(3 m Ci，體積<1 ml)，連續(xù)動(dòng)態(tài)采集30 min，利用SPECT自帶的GFR處理軟件進(jìn)行圖像和數(shù)據(jù)處理，并計(jì)算GFR值。

1.4 評價(jià)指標(biāo) 觀察2組患者治療前后血糖情況、腎功能指標(biāo)、炎性因子和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血糖比較 2組患者治療前血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的FBG、2 h PG和HbA1c水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

組別FBG(mmol/L)治療前治療后2 h PG(mmol/L)治療前治療后HbA1c(%)治療前治療后對照組6.62±0.686.02±1.019.26±1.029.11±1.059.45±1.138.97±1.04觀察組6.65±0.725.24±0.869.24±1.138.02±0.999.43±1.088.05±1.02t值-0.1923.7190.0834.7770.0813.994P值0.424<0.0010.467<0.0010.468<0.001

2.2 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 2組患者治療前腎功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的BUN、SCr和GCT水平低于對照組，GFR水平高于對照組(P<0.01)。見表2。

組別BUN(mmol/L)治療前治療后SCr(μmol/L)治療前治療后GFR(ml/min)治療前治療后GCT(μmol/L)治療前治療后對照組15.02±2.158.19±1.02105.63±9.1854.39±5.1155.68±4.1298.02±4.0255.32±2.0440.68±3.11觀察組15.03±2.085.24±0.78105.66±10.0234.12±2.3655.65±3.89115.48±3.6755.35±3.0235.26±2.67t值-0.02114.53-0.01422.7760.033-20.287-0.0528.363P值0.492<0.0010.494<0.0010.487<0.0010.479<0.001

2.3 2組患者治療前后炎性因子水平比較 2組患者治療前炎性因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組患者(P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

組別CRP(mg/L)治療前治療后TNF-α(ng/L)治療前治療后IL-6(ng/L)治療前治療后對照組8.21±1.036.45±1.2212.38±2.179.75±1.0614.78±2.039.46±1.03觀察組8.19±1.253.75±1.0112.41±2.455.41±1.0214.75±2.115.69±0.98t值0.07810.782-0.05818.6590.06516.771P值0.469<0.0010.477<0.0010.474<0.001

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者咳嗽、惡心和頭暈發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.644)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=40，例(%)

3 討論

二甲雙胍具有降血糖和改善胰島素抵抗的作用，是臨床治療糖尿病的首選物，但對餐后血糖的控制作用并不理想，血糖波動(dòng)較大[8]。維達(dá)列汀是一種新型的DDP-IV抑制劑，通過增加胰島激素水平來降低血糖，并控制血糖波動(dòng)以[9]。研究證實(shí)維格列汀對腎小球和腎小管損傷有良好的修復(fù)作用，并能夠減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度。維達(dá)列汀還可減少巨噬細(xì)胞的濾過性，抑制腎小球系膜細(xì)胞中纖連蛋白的產(chǎn)生，減少尿蛋白的產(chǎn)生，保護(hù)腎臟功能[10]。有研究表明，維格列汀能通過減輕機(jī)體氧化應(yīng)激水平及炎性反應(yīng)[11]。

當(dāng)機(jī)體HbA1c持續(xù)升高時(shí)，糖尿病腎病和動(dòng)脈硬化的發(fā)生率會(huì)顯著升高[12]。HbA1c是紅細(xì)胞中的葡萄糖自由基與血紅蛋白中的游離氨基之間的非酶融合，HbA1c的合成速率與紅細(xì)胞所在環(huán)境中糖的水平呈正比，可以反映平均血糖水平[13,14]。另外，HbA1c不僅反映FBG，還可反映2 h PG，同時(shí)也是臨床中判斷患者糖尿病情況，協(xié)助醫(yī)生制定相應(yīng)治療方案的重要數(shù)據(jù)，能夠較為準(zhǔn)確地反映在過去一段時(shí)間中患者的血糖情況[15]。

本結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的FBG、2 h PG和HbA1c水平顯著較對照組低。分析原因可能是：維格列汀與二甲雙胍可以充分發(fā)揮出藥物的協(xié)調(diào)作用。維格列汀通過對胰島β細(xì)胞的刺激，提高外周組織對胰島素敏感性，減少肝糖輸出，還能改善患者FBG、2 h PG。降糖作用快，可以模擬生理胰島素分泌，尤其對餐后高血糖控制效果較好。而二甲雙胍是胰島素增敏劑，能增強(qiáng)肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性。將二甲雙胍與維格列汀聯(lián)合應(yīng)用效果較好。維格列汀和二甲雙胍的聯(lián)合治療使血糖水平顯著降低，控制血糖波動(dòng)，調(diào)節(jié)血糖代謝過程。

Scr和BUN是臨床常用的評價(jià)腎功能損傷情況的指標(biāo)，但在腎小球輕微受損時(shí)，血中 Scr及BUN升高不明顯[16,17]。若臨床上檢測發(fā)現(xiàn)Scr、BUN升高，說明患者腎儲備功能明顯下降，甚至進(jìn)入氮質(zhì)血癥期或發(fā)展為腎衰竭[18]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療前腎功能指標(biāo)無差別，治療后，觀察組患者的BUN、SCr和GCT水平低于對照組，GFR水平高于對照組。提示維格列汀可顯著降低BUN、SCr和GCT水平，有效優(yōu)化腎功能水平，從而減慢腎臟病變的進(jìn)展速度。

炎癥與糖尿病并發(fā)腎損傷兩者相輔相成，關(guān)系十分密切。CRP、TNF-α和IL-6 是體內(nèi)重要炎性介質(zhì)，其中CRP 屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，能夠反映血管內(nèi)皮紊亂及損傷狀態(tài)，同時(shí)也可以作用于腎小球動(dòng)脈，引起腎損傷[19]。TNF-α可促進(jìn)炎性介質(zhì)的黏附與聚集，增加微血管通透性，造成腎組織損傷；另外，TNF-α可刺激IL-6等的分泌，激活并放大炎癥，造成微血管病變。IL-6能夠抑制胰島素β細(xì)胞分泌功能，破壞糖尿病患者胰島功能和胰島素分泌，最終發(fā)展為腎損傷；而IL-6所誘發(fā)的炎癥又可引起血管內(nèi)皮損傷，刺激TNF-α的分泌[20]。因此，TNF-α和IL-6之間相互作用，形成惡性循環(huán)，共同引起持續(xù)性腎損傷。經(jīng)治療，聯(lián)合用藥組CRP、TNF-α和IL-6 均降低，說明維格列汀聯(lián)合二甲雙胍能夠有效降低機(jī)體炎性反應(yīng)對腎臟的損傷情況，保護(hù)腎功能。可能是由于維格列汀聯(lián)合二甲雙胍能夠有效提高腎血流灌注量，從而促進(jìn)腎功能的恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，2組患者咳嗽、惡心和頭暈發(fā)生率無明顯差別，說明維格列汀聯(lián)合二甲雙胍的療效較好，值得應(yīng)用。

綜上所述，維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療對糖尿病合并腎損傷患者的治療效果較好，可明顯改善患者的腎功能，具有良好的應(yīng)用價(jià)值。