急性冠狀動脈綜合征患者血管內介入術后溶血磷脂酰肌醇變化及意義

唐 榮，梁建軍

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發病急、病死率高［1］。 經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）為目前 ACS主要治療手段，可明顯改善患者臨床癥狀［2］。 PCI 術后雖予藥物維持治療，但仍有部分患者發生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）。早期了解患者預后情況對制定合理干預措施，改善預后情況具有重要作用。 目前臨床上通常采用胱抑素C 和腦鈉肽指標評估ACS 患者PCI 術后預后，但靈敏度或特異度較低［3-4］。 溶血磷脂酰肌醇（lysophosphatidylinositol，LPI）屬溶血磷脂類，由磷脂酰肌醇通過Ca2＋依賴性磷脂A1 和A2 水解產生［5］。 LPI 可通過調節 G 蛋白偶聯受體 55 誘發心肌細胞中 Ca2＋急 劇增 加 ，導致 心肌細 胞 死亡［6］。MACE 與心肌功能密切相關，推測 LPI 與 ACS 患者預后存在聯系。 本研究旨在觀察分析血清LPI與ACS 患者預后的關系，以期為臨床評估ACS 患者預后提供參考。

1 材料與方法

1．1 一般資料

前瞻性選取 2015年5月至 2018年5月漢中市三二〇一醫院收治的ACS 患者作為研究對象。患者納入標準：①符合 ACS 診斷標準［7］；②接受 PCI術；③術后接受抗血小板藥物治療；④簽署知情同意書。 排除標準：①伴有非阻塞性冠狀動脈疾病；②伴有感染性疾病；③伴發惡性腫瘤；④伴有慢性血液系統疾病或外周血管疾病；⑤伴有自身免疫系統疾病或接受免疫抑制劑治療；⑥嚴重血管鈣化；⑦伴有慢性肝、腎功能不全；⑧伴有原發性心肌病和心瓣膜病；⑨入組前1 個月有嚴重創傷或接受外科手術；⑩隨訪失聯。最終納入203 例，其中男109 例，女 94 例；年齡 39～77 歲，平均（62．13±5．78）歲；ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）130 例，非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）73 例。 根據血清 LPI 評估 ACS 患者預后的最佳截斷點（1．04 μmol/L），將患者分為高 LPI 組（n=46，LPI＞1．04 μmol/L）和低 LPI 組（n=157，LPI≤1．04 μmol/L）。 本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1．2 LPI 檢測方法

抽取ACS 患者PCI 術后12 h 空腹外周靜脈血5 mL，室溫下 4 000 r/min 離心15 min，分離上層血清，將血清置于-20 ℃冰箱待檢測。 采用高效液相色譜法（試劑盒購自美國Bio-Rad Laboratories 公司）檢測血清糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）；7600 型全自動生化分析儀（日本Hitachi 公司）及其配套試劑檢測血清血尿酸、血肌酐、尿素氮（BUN）；彩色多普勒超聲測定左心室射血分數（LVEF）；電化學發光法檢測血清肌鈣蛋白I（TnI）（試劑盒購自北京九強生物技術公司）；高效液相色譜-串聯四級桿質譜測定血清LPI 含量。

1．3 隨訪

通過電話隨訪或復診記錄ACS 患者PCI 術后12 個月內預后情況。 本研究將發生MACE 定義為預后不良，包括非致死性再發心肌梗死、心絞痛癥狀、惡性心律失常、支架內再狹窄、靶血管再次血運重建、心力衰竭、腦卒中［7］。 隨訪自 2015年5月21日至 2019年6月26 日，每月隨訪 1 次。

1．4 統計學分析

采用SPSS 23．0 軟件進行數據分析。 服從正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較用獨立樣本t 檢驗。計數資料用卡方檢驗，以例（率）［n（%）］表示。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析 LPI，評估 ACS 患者預后效能。 采用 Kaplan-Meier 和Cox 回歸法分析影響ACS 患者預后的相關因素。 P＜0．05 為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 ACS 患者 PCI 術預后

203 例 ACS 患者 PCI 術后 12 個月MACE 發生率為 17．7%（36/203）。 其中 7 例（3．44%）非致死性再發性心肌梗死，10 例（4．93%）出現心絞痛癥狀，5 例（2．46%）惡性心律失常，4 例（1．97%）支架內再狹窄，4 例（1．97%）靶血管再次血運重建，3 例（1．47%）心力衰竭，1 例（0．49%）腦卒中。 血清 LPI 評估 ACS患者預后 ROC 曲線下面積（AUC）為 0．851（95%CI：0．794～0．897），靈敏度、 特異度分別為 69．44%、88.02%，最大約登指數為 0.575，最佳截斷點為1.04 μmol/L，見圖 1。

圖1 血清LPI 評估ACS 患者預后的ROC 曲線

2.2 兩組基線資料比較

高LPI 組、低LPI 組間患者年齡、性別、體質指數（BMI）、吸煙史、伴高血壓、伴糖尿病、伴高脂血癥、血尿酸、腦卒中史、疾病分型、慢性阻塞性肺疾病比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；血肌酐、TnI、病變血管數、美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級、HbA1c、BUN、LVEF 比較，差異有統計學意義（P＜0.05） ，見表 1。

2.3 兩組MACE 發生率比較

高 LPI 組 MACE 發生率為 45.7%（21/46），顯著高于低 LPI 組（9.6%，15/157），差異有統計學意義（χ2=31.776，P＜0.001）；平均生存時間為 9.9（9.12～10.7）個月，顯著低于低 LPI 組（11.4 個月，11.1～11.7個月），差異有統計學意義 （χ2=31.196，P＜0.001）（圖 2）。

圖2 血清 LPI 與 ACS 患者 MACE 關系

2.4 影響ACS 患者PCI 術后預后的因素

Cox 單因素分析結果顯示，伴糖尿病、伴高脂血癥、疾病分型、慢性阻塞性肺疾病、TnI、病變血管數、NYHA 分級、Hb1Ac、LVEF、LPI 可能與 ACS 患者預后存在聯系；Cox 多因素回歸分析結果顯示，疾病分型、 慢性阻塞性肺疾病、TnI、 病變血管數、LPI 與ACS 患者預后密切相關，見表2。

表1 兩組基線資料比較

表2 Cox 回歸法分析影響ACS 患者PCI 術后預后的因素

3 討論

隨著我國老齡化進程加快，ACS 發病率和病死率逐年上升［8］。 PCI 術對降低 ACS 患者病死率具有重要意義，然而臨床實踐中PCI 術后MACE 時有發生。早期評估ACS 患者預后對采取有效干預措施改善患者預后至關重要。 目前臨床應用的生物學指標，如白蛋白、血漿纖維蛋白原等預測ACS 患者靈敏度較低［9-10］，可能原因在于血清白蛋白、血漿纖維蛋白原易受多種疾病，如感染性疾病、凝血系統障礙疾病等干擾，均可導致上述指標水平急劇升高，靈敏度下降。 LPI 由血小板釋放，體內穩定存在，個體間差異較小，僅對心肌損傷性疾病的敏感度較高。 已有研究證明，LPI 可誘導心肌細胞絲氨酸/蘇氨酸激酶下游的p38 有絲分裂激活蛋白激酶，促進心肌細胞凋亡［11］。LPI 與心肌損傷密切相關，因此本研究就LPI 與ACS 患者預后的關系進行探討。

本研究結果顯示，血清LPI 評估ACS 患者預后的AUC 高于0.8，表明LPI 評估ACS 患者預后的效能較高；高 LPI 組 MACE 發生率高于低 LPI 組，平均生存時間低于低LPI 組，表明LPI 可能與ACS 患者預后存在聯系；Cox 回歸分析影響ACS 患者預后的因素，結果顯示疾病分型、 慢性阻塞性肺疾病、TnI、病變血管數與ACS 患者預后密切相關，與既往研究結果相符［12-13］。 Han 等［14］研究 LPI 與冠心病疾病進展的關系，結果發現LPI 與冠心病疾病進展無關。 本研究發現LPI 與ACS 患者預后關系密切，但與Han 等［14］研究存在差異，可能與納入病例個體差異有關，且其研究樣本量較小，說服力有限。

Ca2+超載與MACE 發生密切相關。Ca2+超載激活鈣依賴性蛋白酶，進而激活可降解心肌收縮蛋白，引起心肌收縮力下降。 Ca2+誘導一過性內向電流引起心肌細胞膜除極化，達到閾電位后產生遲后除極和早后除極，導致心律失常發生［15］。此外Ca2+超載可使大鼠心肌纖維發生過度收縮，甚至心肌斷裂，最終導致一系列心臟不良事件發生［16］。 細胞實驗中發現，LPI 可通過絲氨酸/蘇氨酸激酶途徑激活磷脂酶C 產生三磷酸肌醇（IP3），并刺激肌漿網釋放Ca2+，導致Ca2+超載；LPI 還可促進Ca2+進入心肌細胞，造成心肌細胞 Ca2+超載，導致心肌細胞損傷［17-18］。 因此，本研究推測LPI 可能通過促進Ca2+超載介導心肌損傷參與ACS 疾病進展。

綜上所述，血清LPI 與ACS 患者預后密切相關。LPI 水平檢測有助于評估患者預后。本研究下一步將動態檢測血清LPI 并進行基礎研究，分析LPI影響ACS 患者預后的病理生理機制。