雷替曲塞聯合洛鉑、 吡柔比星治療中晚期原發性肝癌的療效及安全性

張 梅，王榮耀，王彩霞，張 俊，劉新疆

肝癌是嚴重危害人類健康的惡性腫瘤之一，我國肝癌發病率位居全球首位［1］，占全球肝癌死亡病例數的 51%［2］，患者總體 5年生存率不到 5%［3］。 目前手術切除和經導管TACE 是肝癌最有效的治療手段。 臨床上常用的化療藥物主要是蒽環類、鉑類，氟尿嘧啶類和以索拉非尼為代表的分子靶向藥物［4］，但尚未形成統一的化療方案共識。 雷替曲塞是一種葉酸的喹唑啉衍生物，已被廣泛用于治療晚期結直腸癌［5］。本研究旨在評價雷替曲塞聯合洛鉑、吡柔比星對中晚期肝癌患者行血管性介入治療的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析在我院 2016年1月至 2018年6月行TACE 治療的 90 例無外科切除指征的原發性肝癌患者資料。 納入標準：①臨床表現、影像學或病理學等證實為原發性肝癌；②血清AFP＞400 mg／L并持續1 個月以上；③首次使用雷替曲塞行介入治療；④預計生存期＞3 個月；⑤肝功能Child-Pugh分級A 級或B 級，無其他重要臟器功能損害；⑥具有可測量病灶（直徑＞1 cm）；⑦Karnofsky（KPS）功能狀態評分＞70 分。根據治療方案不同分為觀察組（雷替曲塞+洛鉑+吡柔比星）43 例和對照組（洛鉑+吡柔比星）47 例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有研究對象在入組后均接受TACE 治療。 患者平臥于手術床上，雙下肢分開并外展。局麻下用 Seldinger 技術插管，行腹腔干造影，了解肝動脈主干及分支走行情況，腫瘤的范圍及血供。 必要時采用 2.6 F ASAHI 微導管超選入腫瘤供血動脈，推注化療藥物及栓塞劑。 觀察組先用0.9%氯化鈉溶液稀釋雷替曲塞（2 mg）和洛鉑（50 mg）后分別進行動脈灌注，再用吡柔比星（40～60 mg）與碘化油混合成懸浮液行栓塞治療；對照組：先灌注用0.9%氯化鈉溶液稀釋后的洛鉑50 mg、再用吡柔比星（40～60 mg）與碘化油混合成懸浮液行栓塞治療。 灌注時間不少于20 min，治療后再次造影顯示達到碘油致密栓塞或基本栓塞。 對于部分腫瘤直徑較大、造影顯示富血供或血管直徑較粗的患者加用明膠海綿顆粒栓塞。 術后常規預防性給予解熱消炎、保肝、護胃等對癥治療，注意觀察患者有無栓塞后綜合征表現。 術后3～4 d 復查血常規及生化指標，4～6 周行腹部 CT 或 MR 平掃加增強檢查。 全部肝癌患者需行3 次以上TACE，治療3 次后，根據病情，一般3～6 個月行介入治療1 次。 觀察患者術后1 個月的近期療效及生存時間。

1.2.2 療效及不良反應評價 根據改良的實體瘤療效評價標準（mRECIST）［6］進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。 以 CR＋PR 計算有效率（RR），以 CR＋PR＋SD 計算疾病控制率（DCR）。根據國際上通用的化療藥物不良反應分級標準（NCI-CTCAE 4.0）評價該治療方案的安全性。 針對復查結果判定是否需要繼續采取介入治療，當術后腹部 CT 或 MR 平掃加增強檢查顯示療效評價達CR 時，不需要再行栓塞治療，3～6 個月隨診復查即可。 記錄每名患者的PFS，本研究末次隨訪日期為2019年3月30 日。

1.3 統計學分析

應用 SPSS 19.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料兩組比較采用t 檢驗；計數資料兩組比較采用χ2檢驗；生存分析通過 Kaplan-Meier 方法進行分析，P＜0.05 為差有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者臨床資料差異無統計學意義，P＞0.05，具有可比性。 見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者近期療效比較

第一次TACE 術后開始評估療效。 觀察組43例共完成TACE 治療196 次，平均每例4.5 次。結果顯示 CR 7 例，PR 22 例，SD 10 例，PD 4 例，RR 67.44%，DCR 90.69% 。 對照組 47 例共完成 TACE 治療 198 次，平均每例 4.2 次。 CR 4 例，PR 15 例，SD 13 例，PD 15 例，RR 40.25%，DCR 68.08%。 兩組PD、RR、DCR 比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。 觀察組與對照組的平均PFS、mPFS 分別為11.55 個月、8.89 個月，11 個月、 8 個月，兩組對比有統計學差異，P＜0.05，見圖 1。

2.3 兩組患者不良反應比較

根據NCI-CTCAE 4.0，評價該治療方案的不良反應。 兩組患者術后主要出現發熱、白細胞減少、血小板下降、惡心嘔吐、肝區疼痛、轉氨酶升高等情況。 由于術后水化、保肝、止痛、護胃等措施處理比較到位故不良反應輕，多數為Ⅰ到Ⅱ級，未見Ⅸ級不良反應，組間差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組患者近期療效比較 n（%）

圖1 兩組患者PFS 生存曲線

表3 兩組患者TACE 術后不良反應比較 n（%）

3 討論

TACE 作為中晚期肝癌患者的首選治療方案［7］，這是由肝動脈栓塞的解剖學基礎和腫瘤生物學基礎決定的，目前在臨床上已得到廣泛應用。 但由于多藥耐藥基因的高表達，肝癌對常用的化療藥物如蒽環類、 氟尿嘧啶類和鉑類不敏感，而且蒽環類藥物表現出的心臟毒性，與劑量呈正相關。 順鉑導致嚴重胃腸道反應，5-氟尿嘧啶常見白細胞減少等不良反應。 兩者均需聯合用藥，重復用藥加重腎臟毒性，致使臨床推廣受到嚴重限制，因此亟需更有效的 TACE 治療用藥。

圖2 觀察組患者TACE 圖像

雷替曲塞是一種新型細胞毒藥物，主要作用機制為還原型葉酸甲氨蝶呤由細胞內的葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝，產生胸腺苷酸合成酶抑制作用更強的的多聚谷氨酸類化合物，從而依靠抑制細胞DNA 的合成來產生抗腫瘤作用［8-9］。 另外，雷替曲塞配藥、給藥方便，半衰期198 h，在細胞內存留時間長，對心臟無毒性。 國內外也有相關報道，經動脈灌注安全有效［10-14］。 本研究通過回顧性對比雷替曲塞聯合洛鉑、吡柔比星與吡柔比星聯合洛鉑經導管行肝動脈化療栓塞治療中晚期原發性肝癌的近期療效和安全性。 結果顯示，含雷替曲塞治療方案可延長患者PFS，不良反應小。本組肝癌患者經治療后取得了滿意的療效，其原因分析有：①在介入治療中，將微導管超選入腫瘤供血動脈，使用BD 注射器將栓塞劑緩慢注入，達到碘油致密栓塞或基本栓塞，實現精準治療。 ②根據患者的肝功能Child-Pugh 分級及腫瘤部位、大小、血供情況，合理應用化療藥物及栓塞劑的使用量。 Child-Pugh 分級 B 者，則減少栓塞劑及化療藥物的用量，保護患者肝功能。 ③雷替曲塞進入肝細胞，代謝成聚合谷氨酸，發揮更強的胸腺苷酸合成酶抑制作用，由于半衰期長，抗腫瘤作用持續時間更持久。 兩組患者術后不良反應主要和栓塞劑劑量、栓塞程度、腫瘤大小、腫瘤部位、門靜脈系統通暢程度及患者個人肝臟儲備情況等因素有關。 主要表現為骨髓抑制、惡心嘔吐、發熱、肝區疼痛、轉氨酶升高等。 由于術后常規預防性使用吲哚美辛栓、托烷司瓊（8 mg 靜脈注射）或昂丹司瓊（5 mg 入液靜脈輸注）以及保肝藥物（還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿）、預防潰瘍及消化道出血的蘭索拉唑等，兩組不良反應均為 1～2 級，可耐受，不影響患者的后續治療與日常生活。 劉文貴等［15］報道，雷替曲塞經動脈灌注在肝臟內的首過效應，主要表現肝細胞炎性水腫，肝細胞壞死少見，肝酶譜升高不顯著，因而對肝功能影響的比較沒有統計學差異。 但是在白細胞減少、血小板下降和肝區疼痛方面，雷替曲塞組的發生率要比對照組低得多。碘化油或明膠海綿栓塞腫瘤血管，能夠導致肝細胞缺血、凝固性壞死。 兩組患者中近半數出現轉氨酶一過性增高，經積極治療，無嚴重并發癥發生。 本研究中，雷替曲塞組mPFS 1 個月，與觀察組mPFS 8 個月相比，該治療方案顯著延長患者無進展生存期。

綜上所述，在治療中晚期肝癌患者行TACE 時，雷替曲塞聯合洛鉑及吡柔比星方案有效性及安全性較好，患者能夠耐受，值得在臨床中推廣應用。 但本研究存在一定局限性，病例數目相對較少，沒有探討患者長期TACE 治療對甲胎蛋白水平的影響，以及AFP 陽性和陰性患者使用雷替曲塞方案是否有療效差異。針對于使用此方案的患者生存率及遠期療效，有待于更大樣本更長時間的隨機對照研究。