急性期川崎病患兒血清FGF21、炎癥因子及凝血指標水平變化及其相關性分析

蘇貴靈，潘嘉嚴，黃永平，張旭

蕪湖市第一人民醫院，安徽蕪湖241000

川崎病(KD)是兒童最常見的一種急性自限性血管炎[1]，其臨床表現主要為發熱、皮疹、結膜炎和頸部淋巴結腫大等癥狀[2]。KD主要對中小血管產生損害，尤其是冠狀動脈；冠狀動脈病變(CAL)是KD最主要的危害，如不及時診斷治療，病情嚴重者可能會導致冠狀動脈血栓形成、心肌梗死、心肌缺血和冠狀動脈瘤破裂[3]。已有一系列證據表明，KD的發生發展是由遺傳和感染因素造成的，特別是免疫系統對炎癥因子的調節作用；隨著炎癥因子水平增加，還會損傷血管內皮細胞，引起機體凝血功能紊亂，導致冠狀動脈血栓形成[4]。近年來，研究還發現成纖維細胞生長因子21(FGF21)與心血管疾病有關，FGF21可以通過抗炎機制使冠狀動脈內皮細胞免受損傷[5]。然而，FGF21與急性期KD之間是否有關聯還不清楚，其機制是否與炎癥因子和凝血功能有關值得進一步探討。本研究觀察了急性期KD患兒血清FGF21、炎癥因子和凝血指標水平變化，并分析各指標之間的關系，探討其在急性期KD患兒發生發展中的作用和意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經蕪湖市第一人民醫院醫學倫理委員會同意，選取2013年9月～2019年8月收治的急性期KD患兒。納入標準：①符合美國心臟病協會推薦的KD診斷標準[6]；②病程在4～11 d；③檢測前未使用藥物治療；④均行超聲心動圖檢查判斷冠狀動脈情況；⑤患兒家長知情同意。排除標準：①患有其他免疫相關疾??；②存在其他情況導致CAL；③患有感染性發熱疾病。共收集KD患兒130例(KD組)，男80例、女50例，年齡(2.79±1.61)歲，并發CAL(包括冠狀動脈狹窄、冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤)56例。另選取同期在本院體檢中心體檢健康兒童95例作為對照組，其中男58例、女37例，年齡(2.56±1.48)歲。兩組性別和年齡具有可比性。

1.2 血清FGF21、炎癥因子、凝血指標檢測方法 KD組和對照組分別于住院或體檢當日清晨，采集空腹靜脈血3 mL，置于抗凝管內，采用全自動血凝分析儀檢測凝血四項[凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)]。同時另采集靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心分離血清，采用ELISA法檢測血清FGF21及炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)；FGF21試劑盒購自廣州瑞博奧生物科技有限公司，TNF-α和IL-1β試劑盒購自深圳晶美生物有限公司。

2 結果

2.1 兩組血清FGF21、炎癥因子和凝血指標比較 KD組血清FGF21、TNF-α、IL-1β、PT、APTT和FIB高于對照組(P均<0.05)，而TT低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清FGF21、炎癥因子和凝血指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 KD組中并發與未并發CAL患兒血清FGF21、炎癥因子和凝血指標比較 見表2。

表2 KD組中并發與未并發CAL患兒血清FGF21、炎癥因子和凝血指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3 KD組血清FGF21、炎癥因子和凝血指標之間的相關性分析結果 Pearson相關分析顯示，KD組血清FGF21與TNF-α、IL-1β和APTT呈正相關(P均<0.05)，與PT、TT、FIB無相關性(P均>0.05)；TNF-α與IL-1β、PT和APTT呈正相關(P均<0.05)，與TT呈負相關(P<0.05)，與FIB無相關性(P﹥0.05)；IL-1β與APTT呈正相關、TT呈負相關(P均<0.05)，與PT、FIB無相關性(P均>0.05)。見表3。

表3 KD組血清FGF21、炎癥因子和凝血指標之間的相關性分析結果

3 討論

近年來，我國5歲以下兒童的KD發病率逐年上升。雖然對KD的研究不斷深入，但其發病機制仍未完全闡明。免疫系統失調通常被認為是KD發病的一個關鍵因素，急性期KD患兒體內存在調節性T細胞(Treg)和Th失衡[7]。Th17是一種促進炎癥的細胞，其可以通過激活單核細胞和中性粒細胞分泌TNF-α和IL促進炎癥反應；Treg與Th17相反，其可以通過分泌抗炎癥因子控制炎癥反應[8]。本研究也發現，急性期KD患兒血清TNF-α和IL-1β水平高于對照組，說明急性期KD患兒體內炎癥反應增強。KD的主要病理基礎是血管內皮細胞損傷，過量的炎癥因子可以激活免疫細胞和內皮細胞，內皮細胞表達選擇素、黏附分子使白細胞與內皮細胞緊密相連，白細胞通過損傷內皮細胞引發血管炎[9]。

有研究顯示，內皮細胞損傷后會導致血液呈現一種高凝狀態[10]，而KD的病理基礎就是血管內皮細胞損傷。本研究發現，KD組PT、APTT和FIB高于對照組，TT低于對照組；這說明KD患兒出現了凝血功能障礙，血液呈現高凝狀態，有研究結果也與本文結論一致[11]。CAL是KD最主要的危害，如不及時診斷治療，病情嚴重者可能會導致心肌梗死和冠狀動脈血栓的形成，其原因與血管內皮細胞損傷導致的凝血功能障礙有關[12，13]。本研究發現，KD并發CAL患兒血清TNF-α、PT、APTT、FIB均高于未合并CAL患兒，TT低于未合并CAL患兒。這提示KD伴有CAL的患兒炎癥反應加重，凝血功能紊亂更加嚴重。炎癥因子可以損傷血管內皮細胞，損傷的血管內皮細胞又與凝血功能障礙有關。因此，本研究探討了急性期KD患兒血清炎癥因子與凝血指標的相關性。結果發現，急性期KD患兒血清TNF-α與PT呈正相關，說明TNF-α影響了血漿中外源性凝血因子的活性；TNF-α和IL-1β與TT呈負相關，說明炎癥反應降低了FIB轉化成纖維蛋白的時間；TNF-α和IL-1β與APTT呈正相關，說明炎癥反應影響了血漿中內源性凝血因子的活性。以上結果表明，KD急性期炎癥反應可以促使凝血功能障礙。其機制可能是炎癥因子損傷血管內皮細胞后，導致血管內皮下的膠原成分裸露，進而促進血小板聚集活化并釋放大量凝血因子，最終使血液呈現高凝狀態。因此，血清炎癥因子和血漿凝血指標的變化，可以協助早期診斷急性期KD及輔助評估急性期KD的嚴重程度。

FGF21是內分泌家族中FGF19亞家族的成員，其主要以內分泌的方式發揮生理作用，如調節糖和脂質代謝、抑制炎癥和保護心肌作用[14]。研究發現，FGF21不僅表達于肝臟、脂肪組織和胰腺，還表達于心臟和微血管[15]。FGF21可以通過改善內皮細胞功能和減少脂質沉積拮抗動脈粥樣硬化。其機制可能是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)，誘導脂聯素分泌增加，進而發揮抗炎作用[16，17]。本研究發現，急性期KD患兒血清FGF21水平高于對照組，而且并發CAL患兒血清FGF21水平高于未并發ACL患兒，提示FGF21水平上升可能是KD急性期的代償性反應。我們又進一步分析急性期KD患兒血清FGF21水平與炎癥因子的關系，發現FGF21與炎癥因子(TNF-α和IL-1β)呈正相關。這說明KD患兒機體的反饋調節系統促使FGF21分泌增加，以抵抗機體的炎癥反應。此外還發現FGF21與APTT呈正相關，說明FGF21可能參與了KD急性期的凝血過程，但其具體機制有待進一步研究。

綜上所述，本研究發現血清FGF21、炎癥因子水平在急性期KD患兒中升高，凝血功能在急性期KD患兒中發生障礙，這些變化在急性期KD并發CAL患兒中更為顯著。此外，血清FGF21水平與炎癥因子水平(TNF-α和IL-1β)和APTT呈正相關，表明高水平的FGF21可能是急性期KD抗炎反應的代償性反應，并且FGF21可能參與了KD急性期的凝血過程。