補腎中藥治療免疫性早發性卵巢功能不全的機制研究進展

趙蕾，李培培，韓璐，2

1 新疆醫科大學，烏魯木齊830000；2 新疆醫科大學第四臨床醫學院

早發性卵巢功能不全(POI)是指由于各種原因作用于卵巢，造成卵泡數目儲備不足甚至耗竭，最終形成卵巢功能減退的一種疾病；臨床表現為在40歲之前出現的月經紊亂、高促性腺激素性閉經、不孕、更年期提前等[1，2]。POI發病率為1%～3%，有逐漸增加且呈現低齡化的趨勢[3，4]。現有研究認為，POI發病可能與先天遺傳、感染因素、多次婦科手術、免疫、不健康的生活方式等相關[2,5]，其中自身免疫紊亂因素占4%～30%[6～9]。中醫學認為，女性月經是由腎-天癸-沖任-胞宮這條生殖軸相互配合、密切聯系共同產生[10]。據POI典型的臨床表現，該病屬于中醫“閉經”“血枯”“月經過少”等范疇[11]。在“免疫”這個概念中，中醫學與現代醫學相似，主要體現在免疫系統對機體監視、病邪防御以保持機體免疫穩定。從中醫臟象與現代免疫學的角度，可將免疫異常與腎虛相結合[12]。本文就補腎中藥治療免疫性POI的機制綜述如下。

1 抑制免疫性POI相關的自身抗體

免疫性POI單獨存在者較少，通常合并其他免疫性疾病，臨床中最常見的如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、Addison′s病、甲狀腺炎等[9]。存在以上疾病的患者均為免疫性POI的高風險人群，而一些自身抗體可作為風險標志物來預測POI的發生及發展[13]，其中卵巢自身抗體(AOA)是自身免疫紊亂相關卵巢疾病風險的血清標志物。當POI患者體內免疫功能受損時，卵巢功能受到的影響具體表現在對卵細胞、精子的影響，阻礙受精卵結合；同時，還能破壞卵細胞的結構，促使T淋巴細胞浸潤，產生免疫應答，從而破壞卵巢功能，最終發展為卵巢功能不全[14，15]。因此，卵巢功能減退的發生發展可能是自身抗體介導的免疫過程。但是，在AOA的敏感性和特異性方面結論不一，存有爭議。

中醫學認為，腎氣為元氣，屬人體根本之氣，屬正氣，可抵抗外邪；中醫中的“腎”與免疫之間有密切的聯系，“腎主骨生髓”概括了其可調節免疫[16]。《本草綱目》中記載，熟地黃可“填骨髓，長肌肉，生精血，補五臟，治療內傷不足”；根據現代藥理學研究顯示，熟地黃水提取物具有免疫抑制作用，可提高機體免疫力[17]。《本草經疏》認為,菟絲子可“補不足、益氣力、肥健人”，是一味陰陽雙補的補腎良藥；現代藥理學研究發現，其不僅能夠調節下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸，還參與機體免疫及造血功能。補骨脂可補腎壯陽，現代藥理學研究顯示其能夠雙向調節免疫器官，提高特異性抗體水平[18]。李云君[19]應用補腎填精方(熟地、菟絲子、補骨脂、杜仲、桑寄生等)治療卵巢早衰小鼠，發現此方可能通過抑制免疫反應使AOA水平下降；認為此方中的補腎中藥可通過減少AOA使卵泡刺激素(FSH)水平降低，從而減緩卵巢細胞凋亡，達到治療卵巢早衰的目的。董亞蘭[20]基于AOA研究中藥對卵巢早衰患者免疫系統的影響，發現以補腎中藥為主的方劑能降低血清AOA水平，并使免疫系統恢復平衡，促進卵泡發育及生長，降低FSH水平，改善臨床癥狀，最終達到治療卵巢早衰的目的。

2 調節免疫性POI相關的細胞因子

細胞因子不但能影響卵泡發育進程，同時也會導致卵泡閉鎖；其可通過各種分泌機制來產生作用，不但能分泌抗體，還能使NK細胞、B細胞分化、增殖，從而激發卵巢發生免疫應答[21]。近年來，細胞因子所致免疫反應對卵巢功能的影響備受關注[22]，但其所產生的免疫相關機制仍不明確，相關性的臨床研究樣本量小，尚需要大樣本的臨床研究加以證實。目前，與免疫性POI發生相關的細胞因子有腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(INF)及白細胞介素(IL)家族、轉化生長因子β(TGF-β)等。因細胞因子種類多樣、功能不同，彼此既可相互配合又能各自獨立發揮作用，很難闡明細胞因子與卵巢功能衰竭的關系及作用機制，所以目前的研究僅停留在探索階段。

補腎中藥可以通過調節細胞因子水平，從而改善免疫紊亂狀態。對菟絲子乙醇提取物的研究表明，其對腎陽虛模型大鼠IL-2表達有促進作用[23]。枸杞子入腎經，能夠補益腎精，可以滋補強壯；免疫藥理學研究顯示，其所含多糖可以提高IL-2水平從而調節免疫。淫羊藿為補腎壯陽的要藥，其有效成分能夠通過作用于IL-1B、IL-6等細胞因子調節免疫細胞，從而提高免疫力[24]。肉蓯蓉能夠補腎陽、益精血，主治腎陽虛衰；其可通過抑制TNF-α和IFN-γ表達，進而阻止卵泡過早閉鎖，用于治療早發性卵巢功能不全[25]。基于歸腎丸(枸杞子、菟絲子、淫羊藿、肉蓯蓉等)中補腎中藥具有類雌激素的作用，黃小瓊[26]觀察了歸腎丸對卵巢早衰小鼠的影響；結果發現，卵巢早衰小鼠血清細胞因子IL-17及IL-1β的水平降低，免疫紊亂狀態改善；認為歸腎丸以補腎中藥為主，可調節腎中陰陽，改善卵泡功能，調整自身免疫，從而達到治療卵巢早衰的目的。張麗梅等[27]研究認為，以歸腎丸加減可以調節卵巢早衰患者體內細胞因子水平來改善其自身免疫力；其機制為提高患者血清生長分化因子9(GDF-9)和骨形成蛋白15(BMP-15)水平，調節患者血清性激素水平，從而改善卵巢的儲備功能及臨床癥狀。

3 恢復免疫性POI的T淋巴細胞亞群平衡

機體細胞免疫紊亂是自身免疫疾病發生的重要原因，而參與細胞免疫以T淋巴細胞亞群為主，包括CD4+、CD8+T細胞及巨噬細胞和樹突狀細胞。當免疫系統的平衡被打破，CD4+T細胞分泌IFN-γ增加，誘導NK細胞分化，發生免疫應答，作用于卵巢，加快卵泡閉鎖，使卵泡顆粒細胞發生凋亡，從而導致免疫性POI[28]。在卵巢炎性疾病中，嗜酸性粒細胞會在卵巢組織中浸潤，炎癥損害的范圍與患者臨床癥狀嚴重程度呈正相關，而卵巢炎性病變多為卵巢早衰的前期病理改變。存在自身免疫性卵巢炎伴有發熱癥狀者，其卵巢上皮中常被高度活化T淋巴細胞所侵襲浸潤。由于目前的臨床研究納入病例數少，涉及T細胞亞群的研究較少，所以T淋巴細胞亞群紊亂在免疫性POI發病中的機制尚不能完全闡述清楚。

腎為先天之本，藏精氣而不泄。《內經》云：“正氣存內，邪不可干”“腎生髓”。人體內免疫細胞可由骨髓產生，腎精虧虛之人，正氣虧虛，難以抵御外邪，難以生“髓”；故機體穩態失衡，T淋巴細胞比例失調，免疫能力下降[12]。因此，中醫“腎”與西醫細胞免疫有著密切的關系；通過使用補腎中藥治療免疫性POI，可通過調節T淋巴細胞亞群水平發揮作用。李云君[19]研究表明，補腎填精方可使CD4+、CD8+T細胞數量減少，而CD4+/CD8+比值增加，減少卵巢細胞凋亡，從而改善卵巢功能以治療卵巢早衰。研究表明，Treg與Th17二者相互拮抗,調節免疫平衡[29]。右歸丸為補腎陽的基礎方，能夠溫腎助陽，填精益髓，提高自身免疫力。丁青等[30]研究發現，右歸丸可通過調節免疫性POI小鼠體內Treg和Th17表達的平衡，抑制自身免疫性卵巢組織損傷，從而改善卵巢儲備能力。因腎虛證患者存在T淋巴細胞亞群紊亂的現象，有研究顯示運用溫陽補腎法可顯著提高Treg數量[31]。尚芬芬[32]通過使用護卵湯治療免疫性POI小鼠，發現該方可通過恢復Th17和Treg的平衡來調節免疫，從而促進卵泡生長以改善卵巢功能。護卵湯是尤昭玲教授的經驗方，以杜仲、菟絲子、肉蓯蓉、烏藥、桑葚等補腎中藥為主，能夠補益腎中陰陽。方中杜仲能夠抑制T淋巴細胞表達，降低促炎細胞因子水平，從而調節免疫穩態，提高免疫力，治療早發性卵巢功能不全[33]。

腎虛為免疫性POI中醫證型中的基礎證型，使用補腎中藥可以提高卵巢功能，改善卵巢功能不全臨床癥狀，減輕焦慮、抑郁等精神情志變化，還能提高免疫力，較西醫治療有明顯優勢。目前，免疫性POI的發病機制尚不明確，補腎中藥的應用仍缺乏大樣本的臨床研究，對其治療的機制尚不能闡明。因此，尋找免疫性POI發生發展的關鍵指標，并以此明確補腎中藥的治療機制具有重要意義。