肌肉因子Irisin多效性研究進展

譚致君

南方醫科大學附屬南海醫院 佛山市南海區人民醫院，廣東佛山528200

隨著飲食習慣的改變以及運動量減少，超重及肥胖已成為21世紀一個嚴重的健康問題，可導致高血壓、高脂血癥、胰島素抵抗、2型糖尿病，并使冠心病、缺血性卒中甚至腫瘤發病率增加。運動不僅能增加機體能量消耗，還可改善胰島素抵抗；同時，運動對神經系統有益，可改善記憶和學習能力；運動可促進骨形成，減輕骨質疏松；運動也為心血管系統、呼吸系統等帶來各種益處，但其中的機制并未清楚。肌肉是參與運動的重要器官，最近研究發現其還是一個內分泌器官，分泌的激素被稱為肌肉因子。目前的研究認為，這些肌肉因子可能為溝通肌肉與骨骼、神經、脂肪等器官的重要信使，并可解釋運動為身體帶來的各種益處。在眾多的肌肉因子中，Irisin是其中近年來關注度較高的一員。研究發現，Irisin是一種作用于不同器官和組織的多效性蛋白，具有改善胰島素抵抗、減輕體質量、參與骨代謝、修復神經系統的作用，還與糖尿病、腫瘤、慢性腎臟病(CKD)、動脈粥樣硬化(AS)等疾病相關。本文就Irisin的多效性綜述如下。

1 Irisin與糖尿病

肥胖可導致胰島素抵抗，糖尿病的患病率則逐漸增高。研究者都希望找到與糖代謝異常相關的生物標志物，并從中發現治療糖尿病的新靶點。2012年，Bostr?m等[1]發現，給C57BL/6鼠高脂肪飲食20周后，分別靜脈注射攜帶表達Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5(FNDC5)及GFP的腺病毒，注射了FNDC5的鼠體質量、空腹胰島素水平下降，糖耐量試驗得到改善。Irisin是FNDC5的下游產物，自此以后，Irisin與糖尿病的研究便逐漸增多。

絕大部分研究都表明，不論何時診斷、是否正在治療，2型糖尿病患者血清Irisin水平都較正常人群低[2]，且合并大血管病變、有大量白蛋白尿或糖尿病視網膜病變的糖尿病患者血清Irisin水平更低[3]。Kurdiova等[4]發現，體外實驗中葡萄糖可降低肌小管中FNDC5表達量，而糖尿病患者脂肪組織中FNDC5 mRNA表達低于正常人。Irisin是FNDC5的分解產物，這可能是2型糖尿病患者血循環Irisin水平下降的原因。

在1型糖尿病患兒中，Faienza等[5]卻發現血清Irisin水平高于正常兒童；Ates等[6]也發現，自身免疫性1型糖尿病患者血清Irisin水平較健康人群高，并且谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體陽性較陰性患者水平更高。1型糖尿病為自身免疫性疾病，是否Irisin也與免疫系統相關，目前的研究尚不能解答。1型和2型糖尿病患者血循環Irisin水平的差異，可能也與各自發病機制不同有關。

在基礎研究中，對STZ誘導的糖尿病小鼠腹腔內注射重組Irisin后，小鼠每日飲水量、進食量及血糖顯著下降[7]。在細胞實驗中，Irisin可使腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化，從而增加骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取[8]；另外，Irisin還可抑制體外肝細胞的糖生成并增加糖原合成[9]。而二甲雙胍可促進db/db小鼠骨骼肌釋放Irisin，隨之帶來的血糖下降與血漿Irisin水平呈正相關[10]。各種動物實驗、細胞實驗均提示，Irisin可能參與到糖代謝過程，有助于改善糖耐量異常，介導了運動對于糖代謝的影響。

2 Irisin與BMI

既然Irisin具有釋放能量，減輕體質量的效應，是否Irisin與BMI相關呢？目前的研究結論并不統一，有研究認為血清Irisin水平與BMI呈正相關，也有研究提示血清Irisin水平與BMI、脂肪組織容量呈負相關，當然也有研究未發現兩者有相關關系。結論的不一致可能與所用ELISA試劑盒不同、入組人群差異等有關。

有研究對進行減肥手術患者進行血清Irisin水平動態觀察，發現減肥手術后Irisin水平下降，可能與脂肪減少、肌肉容量下降、FNDC5表達下降有關[11]；當其恢復進食，體質量回升后，發現下降的Irisin反而回升[12]，提示升高的Irisin可能作為一種代償的作用對抗肥胖以及異常的糖代謝。

3 Irisin與骨代謝

Irisin除了連接肌肉及脂肪組織、參與白色脂肪組織棕色變的過程，還參與了骨骼肌與骨骼之間的聯系。運動被認為對骨骼健康有保護作用，如運動員退役后常面臨骨量丟失，脊髓損傷所致植物人狀態常面臨著骨折的風險。這種肌肉與骨骼的關系除了在物理運動上有聯系外，目前研究認為肌肉分泌的肌肉因子也參與其中。

Colaianni 等[13]對老鼠分別注射低劑量的重組Irisin 100 μg/(kg·w)及對照載體，發現注射低劑量Irisin的老鼠骨皮質密度、骨量、骨膜周徑、彎曲強度均高于對照組，骨活檢可見其脛骨中成骨細胞密度增加、破骨細胞密度降低，實時PCR結果提示骨形成相關基因Spp1、Alp等表達增加而骨形成抑制基因Sost則表達下降；這種低劑量的Irisin對于脂肪細胞棕色化相關的基因Ucp1無影響，只有注射高劑量Irisin[(3 500 μg/(kg·w)]的小鼠才會出現脂肪細胞棕色化現象。

臨床研究發現，在年輕的女運動員中，閉經者相對于正常月經者血清Irisin水平顯著下降，且Irisin水平與骨密度呈正相關[14]；而在絕經后女性中卻有不一樣的結論，血清Irisin水平并不與骨密度相關，但有骨折史較無骨折史的女性Irisin水平更低[15]。這可能是由于在影響骨折的因素中除了骨密度以外，還有骨強度等因素，也許Irisin與骨強度等相關。這些臨床研究也提示了Irisin參與骨代謝，但樣本量較少，而且無骨活檢結果，今后還需更大樣本量及更多組織學的證據來證實Irisin在骨代謝中的作用。

4 Irisin與腫瘤

伴隨肥胖的，除了胰島素抵抗、2型糖尿病外，腫瘤也與其相關。而Irisin作為信使，可能也參與其中。例如，血清Irisin水平高的女性有更低的乳腺癌發生率，而腎細胞癌患者相對正常人Irisin水平更高。

在基礎研究中，Irisin對腫瘤細胞作用的結論不一致。Gannon等[16]發現，Irisin可通過刺激Caspases活性引起凋亡的方式抑制乳腺癌細胞MCF-7、MDA-MB-231的增殖、遷移及生存能力，Irisin還可增強阿霉素對MDA-MB-231細胞的毒性作用。Irisin還可通過AMPK-mTOR信號通路以增加AMPK磷酸化以及減少mTOR磷酸化的方式，在體外抑制胰腺癌細胞MIA PaCa-2、Panc03.27的生長、遷移[17]。另外，Irisin也可通過抑制STAT3/Snail通路以及IL-6誘導的上皮細胞-間充質轉化方式抑制骨肉瘤細胞增殖[18]。與上述抑制作用相反，Irisin可促進肝癌細胞的增殖、遷移，并通過激活AKT/PI3K通路降低肝癌細胞對阿霉素的敏感性[19]。而對于結腸癌、食管癌、甲狀腺癌細胞，Irisin對其增殖卻無影響[20]。以上分歧提示，各種腫瘤細胞可能對Irisin具有組織和細胞特異性，尚需更多研究去明確其中的差異。

5 Irisin與神經系統

有氧運動被認為可對認知功能與神經系統的可塑性帶來益處，并且可以改善某些神經退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病的預后，Irisin在其中可能起到橋梁的作用。FNDC5除被發現在肌肉表達外，在小腦的浦肯野細胞也有表達；并且，其表達量的增加與腦源性神經營養因子(BDNF)表達量呈正相關，而BDNF是一種與突觸可塑性、神經發生密切相關的信號分子。質譜分析發現，人類腦脊液中存在Irisin，提示Irisin可能對中樞神經系統的代謝功能有重要影響。在臨床研究中，阿爾茨海默病患者腦脊液Irisin水平較正常人降低，經過鍛煉后其血清Irisin、BDNF水平升高且二者密切相關，并伴隨著認知功能與記憶力的改善。

在基礎研究中，Moon等[21]發現藥理劑量的Irisin可促進大鼠海馬神經元H19-7細胞增殖。敲除神經前體細胞的FNDC5后，神經細胞及星形膠質細胞成熟受阻[22]。在動物實驗中，敲除FNDC5/Irisin可損害小鼠的記憶功能，而補充Irisin可修復小鼠海馬突觸的可塑性及記憶能力。小鼠胚胎干細胞向神經前體細胞分化過程中，過表達FNDC5可促進BDNF等神經細胞成熟標志物的分泌[23]?；诖耍灿袑W者提出PGC-1α-FNDC5-BDNF信號通路，即運動可促進FNDC5表達，隨之誘導BDNF生成，以促進神經細胞生長、分化[24]。但迄今為止，Irisin對神經系統影響的研究仍不夠深入，期待Irisin可作為藥理用途改善神經退行性疾病的預后。

6 Irisin與CKD

既然Irisin參與了能量代謝的過程，而CKD特別是終末期腎病患者常出現蛋白質能量消耗；那么，CKD患者血循環Irisin水平可能也有變化，甚至有人推測可能因腎功能的減退出現Irisin蓄積。臨床研究卻顯示，CKD 5期患者血漿Irisin水平較健康人更低[25]。Ebert及Liu等[26,27]分別指出，在非糖尿病CKD及糖尿病腎病患者中，隨著腎小球濾過率下降，血循環Irisin水平也逐漸下降。Moraes及Lee等[28，29]分別發現，血液透析、腹膜透析患者較正常人血循環Irisin水平更低。對于CKD患者血漿Irisin水平下降，Wen等[25]認為可能與一種常見的尿毒癥毒素硫酸吲哚酚對肌肉細胞分泌Irisin呈劑量相關性抑制作用有關；而且，CKD患者因為出現肌肉萎縮，Irisin的分泌量也有可能受到影響。Lee等[29]研究認為，腹膜透析患者上臂肌圍是血清Irisin水平的獨立相關因素。但是，也有學者認為Irisin被透析清除可能是透析患者血循環Irisin下降的原因之一；但目前未有研究檢測透析液Irisin水平，因此Irisin是否可被透析清除仍未可知。而Tan等[30]通過回歸分析發現，腹膜透析尿素清除指數、肌酐清除率與血清Irisin呈正相關，認為可能隨著透析充分性的改善、尿毒癥毒素水平的下降，Irisin的產生可能有所增加。這個結果并不支持Irisin可被透析清除的觀點，但卻支持尿毒癥毒素對Irisin分泌量的影響。但透析液中的Irisin未被檢測，則無法解答這個問題。

在改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南中指出，在CKD患者中推薦適當的運動。運動被認為可保護腎臟，其中的機制是否與Irisin相關？Peng等[31]利用過表達PCG-1α的小鼠模擬運動型小鼠，發現過表達PCG-1α可以改善葉酸性腎病小鼠的腎功能及纖維化，可能與其減輕腎小管損傷、減輕小管細胞線粒體損傷和TGF-β1信號激活有關；通過檢測小鼠肌肉中各種肌肉因子基因，最后蛋白質質譜分析發現了Irisin；Irisin可對抗TGF-β1導致的細胞代謝重編碼，改善腎小管的能量代謝，最終起到減輕腎臟纖維化、改善腎功能的作用。雖然如此，Irisin與腎臟纖維化的研究較少，未來仍需要更多的研究探討Irisin如何介導運動與腎臟之間的信息傳導。

7 Irisin與AS

越來越多證據表明，Irisin與AS有關。例如，合并大血管病變的糖尿病患者較無大血管病變者血清Irisin水平更低，Irisin是腹膜透析患者頸部AS的獨立預測因子[29]，高水平Irisin可預測冠心病患者PCI術后嚴重不良心血管事件。Wu等[32]發現，Irisin可能通過ERK信號通路促進血管內皮細胞的生長，從而維持內皮穩態。Song等[33]也支持同樣的機制，同時提出Irisin可保護內皮細胞免受高糖誘導的細胞凋亡。但Irisin在AS的發生發展中起什么作用，其中涉及什么信號通路，是否可以預測心腦血管事件，目前的研究結論遠不能回答這些問題，尚需進一步深入研究。

運動對于身體多個系統都均有益處，其機制一直未被闡明。自2012年Irisin被發現以來，多項研究表明Irisin可能在分子水平介導了其中的機制；并發現Irisin被釋放進入血后，將成為一個多效性蛋白作用于不同的器官和組織，可作為治療肥胖和代謝性疾病、心血管疾病、腫瘤以及其他一些疾病的潛在靶點，在臨床上有一定的應用前景。但是，目前的研究大多揭示了現象，對于機制尚不能充分闡明。例如，Irisin的受體仍未確定，其作用于受體后細胞內的信號通路大多未知，其釋放又受到什么因素的調控仍未明了；Irisin對腫瘤的發生發展、骨代謝的影響、腎臟纖維化等影響，尚需要更多重復、深入的實驗加以印證；另外還有很多問題仍存在爭議，例如Irisin與運動的關系結論不一、通過ELISA試劑盒檢測結果差異巨大等，尚需要更多、更深入的研究去明確。