瑞舒伐他汀強化治療對急性腦梗死患者頸動脈斑塊及血清炎癥細胞因子水平的影響

許長青，郭少敏，劉春光，孫會仙，孔曉巖，梁龔山，許順貴

武警北京總隊醫院，北京100027

目前腦卒中是我國第一位的致死病因，腦梗死占全部腦卒中的70%～80%。腦梗死是由于各種原因引起腦部血液供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現相應的神經功能缺損癥狀；其中，急性腦梗死(ACI)具有發病急、高致殘率、高病死率特點，成為嚴重威脅人類健康的重要疾病[1]。ACI的發生主要與動脈粥樣硬化有關，其特征是動脈壁內膜脂質沉積增厚，臨床采取他汀類藥物進行降脂治療。研究表明，炎癥因子在動脈粥樣硬化及ACI發生中具有重要作用[2]。為了更全面地評價瑞舒伐他汀治療ACI患者的療效，我們對比觀察了強化與普通治療方案對患者頸動脈斑塊及血清炎癥因子水平的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經武警北京總隊醫院醫學倫理委員會批準，選取本院2015年12月～2016年8月收治的ACI患者。納入標準：①符合1996年全國第四屆腦血管病學術會議ACI的診斷標準；②起病至入院時間﹤24 h；③均為前循環性腦梗死；④入院后經螺旋CT、MRI檢查確診；⑤患者家屬知情同意。排除標準：①合并顱內腫瘤、占位病變；②合并嚴重肝腎疾病；③伴有凝血功能障礙性疾病。共收集符合標準患者120例，將其按隨機數字表法分為強化組和普通組各60例。強化組男38例、女22例，年齡(65.1±11.7)歲，入院時美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS)為(13.4±4.0)分，大腦中動脈閉塞44例、頸內動脈閉塞16例，合并高血壓38例、糖尿病20例、高脂血癥14例；普通組男40例、女20例，年齡(63.6±12.5)歲，入院時NIHSS為(13.0±3.2)分，大腦中動脈閉塞47例、頸內動脈閉塞13例，合并高血壓41例、糖尿病25例、高脂血癥10例。兩組性別、年齡、入院時NIHSS、病變部位等資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予ACI常規治療，包括甘露醇或甘油果糖降低顱內壓力，必要時加用速尿脫水，控制患者血壓，睡前服用拜阿司匹林100 mg/次，脫水劑使用不超過14 d。強化組和普通組分別予以瑞舒伐他汀(阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字J20120006，藥品批號160321)5、20 mg/次，睡前口服，連續治療4周后觀察效果。

1.3 血清炎癥因子檢測方法 分別于治療前后取患者空腹靜脈血3 mL，分離血清，-70 ℃保存；采取雙抗體夾心ELISA法檢測血清炎癥細胞因子高遷移率組蛋白1(HMGB1)、白細胞介素17A(IL-17A)、鈣結合蛋白A12(S100A12)，試劑盒購自江蘇江萊生物科技有限公司，按說明書操作。

1.4 頸動脈斑塊檢查方法 分別于治療前后采用SEQUOI-A512型彩色多普勒超聲診斷儀檢測頸動脈斑塊，探頭型號為15L-8，頻率設定為10～14 MHz。患者仰臥位并暴露頸部，觀察雙側頸總動脈、頸內動脈、頸動脈分叉以及頸外動脈情況，測量頸動脈內膜中層厚度(CIMT)并計算頸動脈斑塊積分。采用Crouse方法計算頸動脈斑塊積分，主要將雙側頸總動脈、頸內動脈、頸動脈分叉、頸外動脈的最大斑塊厚度相加。

1.5 神經功能評價方法 分別于治療前及治療7、1、4、28 d，行NIHSS評價神經功能恢復情況。

2 結果

2.1 兩組血清HMGB1、IL-17A、S100A12水平比較 見表1。

表1 兩組血清HMGB1、IL-17A、S100A12水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與普通組同時點比較，#P<0.05。

2.2 兩組CIMT、頸動脈斑塊積分比較 見表2。

表2 兩組CIMT、頸動脈斑塊積分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與普通組同時點比較，#P<0.05。

2.3 兩組各時點NIHSS比較 見表3。

表3 兩組各時點NIHSS比較(分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與普通組同時點比較，#P<0.05。

3 討論

ACI屬于臨床常見的神經系統疾病，一般在動脈粥樣硬化基礎上形成血栓導致本病發生，病理過程極為復雜，涉及炎癥反應、氧自由基形成以及新生血管形成等多種機制[3]。目前認為，動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發病的主要危險因素，而慢性免疫介導炎癥反應也是造成動脈粥樣硬化斑塊形成與不穩定的關鍵所在。動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂是造成ACI發病的重要原因，腦缺血后出現炎癥級聯放大反應可造成缺血后神經細胞損傷。因此，有效抑制動脈粥樣硬化形成并阻斷腦缺血后炎癥信號通路，一直是缺血性腦卒中臨床干預的關鍵環節[4，5]。目前。臨床對于ACI的治療除了應用抗血小板凝集治療外，應用他汀類降脂藥物必不可少。研究發現，他汀類藥物可以顯著降低心腦血管事件發生率及病死率。藥理學研究表明，他汀類藥物是治療血脂異常的首選藥物，發揮抗炎、抗氧化、穩定逆轉斑塊以及調整血管內皮功能的作用，促進血管新生和神經保護的效果顯著[6，7]。

瑞舒伐他汀屬于第三代他汀類降脂藥物，調節血脂作用較其他他汀類藥物更強，肝臟代謝相對更少，藥物相互作用小，半衰期長，在臨床可以廣泛應用[8]。研究發現，瑞舒伐他汀能夠更好地保護血腦屏障完整性，防止功能障礙發生，避免神經毒性物質與白細胞進入到腦實質，改善了患者腦血流量并促進大腦功能康復，減少了血腫周圍細胞壞死，促進患者感覺運動功能康復[9，10]。HMGB1屬于DNA結合蛋白，是判斷某種細胞凋亡或者壞死的關鍵信號，在動脈粥樣硬化形成過程中扮演了炎癥調節因子的角色，可以在細胞外活化各種炎癥細胞并分泌細胞因子。因此，在ACI患者血清HMGB1水平會急劇上升，加重了缺血性腦卒中后的炎癥反應[11]。IL-17A則屬于近年來發現的細胞因子，由Th17產生，屬于強大的前炎癥因子和炎癥反應微調因子；其與相應受體結合后刺激血管內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞產生與動脈粥樣硬化相關的前炎性細胞因子以及黏附分子等，損傷動脈的血管內皮，導致平滑肌細胞遷移，激活單核-巨噬細胞參與到動脈粥樣硬化形成過程[12]。S100A12是中性粒細胞表達的細胞因子，在動脈粥樣硬化斑塊巨噬細胞與中性粒細胞中均可以見到其表達升高。S100A12通過與晚期糖基化終產物受體結合激活了細胞內的信號級聯反應，可以調節中性粒細胞與單核細胞遷移，誘導巨噬細胞與內皮細胞促炎癥因子產生，促進了動脈粥樣硬化的發生和發展[13]。

本研究顯示，治療后，強化組血清HMGB1、IL-17A、S100A12水平均低于普通組，說明瑞舒伐他汀強化方案對ACI患者體內炎癥反應具有更好地抑制作用；治療后，強化組CIMT、頸動脈斑塊積分均低于普通組，說明瑞舒伐他汀強化治療可有效控制ACI患者頸動脈斑塊的大?。恢委?4、28 d，強化組NIHSS均低于普通組，說明瑞舒伐他汀強化方案可以有效改善ACI患者的神經功能。因此，瑞舒伐他汀強化治療能通過降低血清HMGB1、IL-17A、S100A12水平及CIMT和頸動脈斑塊積分，從而有助于ACI患者神經功能的恢復。但是，本研究觀察時間有限，納入病例較少，可能存在一定的偏倚，還有待進一步開展大樣本、多中心研究深入分析加以驗證。