急性腦梗死患者血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平與神經功能缺損程度及預后的關系

唐彥，張凡，竇艷霞，馬蘋，紀光

1 保定市第二中心醫院，河北保定072750；2 廊坊市長征醫院；3 河北工業大學校醫院

急性腦梗死(ACI)起病急且病情呈進展性，因此早期評估患者神經功能缺損程度，對指導臨床制定及調整針對性干預方案具有重要意義[1，2]。基礎研究發現，基質金屬蛋白酶抑制物1(TIMP-1)是引起腦部微循環損傷的主要成分，可加重腦缺血大鼠再灌注損傷[3]。半乳糖凝集素3(Galectin-3)在缺血性腦卒中患者體內表達升高，對腦細胞損傷具有直接影響[4]。神經元細胞內鈣超載是引起腦細胞損傷的關鍵，而鈣調蛋白(CaM)作為細胞內鈣離子依賴性激酶功能調節的重要因子，在ACI發病后其表達水平顯著升高[5，6]。本研究通過檢測ACI患者血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平，分析各指標與ACI患者神經功能缺損程度及預后的關系，旨在為臨床診治ACI提供參考指標。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經保定市第二中心醫院醫學倫理委員會審批通過，選取本院2017年2月～2019年7月收治的ACI患者。納入標準：①符合ACI診斷標準[8]，并經顱腦CT或MRI檢查確診；②首次發病；③發病至入院時間≤24 h；④入院后均給予常規治療，包括抗血小板聚集、吸氧、改善腦循環、神經營養劑、靜脈溶栓、維持水電解質平衡等；⑤患者或家屬知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：①合并惡性腫瘤；②合并蛛網膜下腔出血及腦出血；③有顱腦損傷及精神疾病史；④合并嚴重心肺肝腎功能障礙；⑤合并血液系統疾病；⑥合并腦占位性病變、動脈炎。共收集ACI患者116例，根據入院時神經功能缺損程度評分(NIHSS)[7]分為輕度組(NIHSS<4分)35例、中度組(NIHSS 4～15分)48例、重度組(NIHSS>15分)33例。輕度組男14例、女21例，年齡(59.37±4.65)歲，體質量(64.27±6.59)kg，后循環梗死6例、前循環梗死25例、多發性梗死4例，頸動脈內膜中層厚度(IMT)為(0.92±0.05)mm；中度組男19例、女29例，年齡(60.72±4.35)歲，體質量(66.27±8.16)kg，后循環梗死6例、前循環梗死37例、多發性梗死5例，頸動脈IMT(1.13±0.06)mm；重度組男11例、女22例，年齡(61.33±5.15)歲，體質量(65.64±7.81)kg，后循環梗死7例、前循環梗死22例、多發性梗死4例，頸動脈IMT(1.35±0.07)mm。三組性別、年齡、體質量、梗死部位等具有可比性。

1.2 血清Galectin-3、TIMP-1、CaM檢測方法 采集所有研究對象治療前及治療1周時的靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清并冷藏待檢。以ELISA法測定血清Galectin-3、TIMP-1、CaM，儀器為美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標儀，試劑盒購于天津康爾克生物科技有限公司。

1.3 預后評價方法 患者入院治療30 d后，根據格拉斯哥預后評分(GOS)[9]評價其預后。≥4分為預后良好，≤3分為預后不良。

2 結果

2.1 三組治療前血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平比較 見表1。

表1 三組治療前血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平比較

2.2 ACI患者治療前血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平與NIHSS的關系 Pearson相關性分析顯示，血清Galectin-3、TIMP-1、CaM與NIHSS呈正相關(r分別為0.475、0.438、0.455，P均<0.05)。Logistic回歸分析結果顯示，頸動脈IMT及血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平是ACI神經功能缺損程度的重要影響因素(P均<0.05)。見表2。

表2 ACI神經功能缺損程度影響因素的Logistic回歸分析結果

2.3 ACI不同預后患者治療前及治療1周后血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平比較 治療30 d后，116例ACI患者預后良好86例、預后不良30例。ACI不同預后患者血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平比較，見表3。

表3 ACI不同預后患者血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平比較

2.4 治療1周后血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平與GOS的相關性 Pearson相關性分析顯示，治療1周后血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平與治療30 d后GOS均呈負相關(r分別為-0.476、-0.519、-0.514，P均<0.05)。

2.5 治療1周后血清Galectin-3、TIMP-1、CaM對ACI患者預后不良的預測價值 見表4。

表4 治療1周后血清Galectin-3、TIMP-1、CaM對ACI患者預后不良的預測價值

3 討論

ACI為臨床常見腦血管疾病，占在腦血管疾病總發病率的60%～80%，致殘、致死率高；在我國，ACI位居第三致死原因與第一致殘原因，其防治形勢十分嚴峻[10，11]。

研究表明，動脈粥樣硬化為ACI主要病理生理基礎，且炎癥反應貫穿了其發生、進展整個過程[12，13]。Galectin-3是一種參與炎癥反應、調節細胞生長、抗凋亡和介導細胞黏附作用的半乳糖凝集素。在正常狀態下，Galectin-3在細胞質中以酶原形式存在，無活性；當ACI發生時，神經細胞發生損傷可激活Galectin-3，使其具有裂解抑制神經細胞凋亡蛋白質的作用，從而進一步誘導神經細胞凋亡，加重神經功能缺損程度[14，15]。Chip等[16]研究認為，腦梗死患者發病后Galectin-3表達升高，其可增強炎癥反應、加重動脈粥樣硬化，且能誘導神經細胞凋亡。本研究發現，ACI患者血清Galectin-3水平隨神經功能缺損程度增加而升高，與劉浪[17]的研究結果一致，提示血清Galectin-3水平變化參與ACI病情進展。

CaM為細胞內功能重要鈣受體蛋白。當ACI再灌注損傷時，CaM對調控神經細胞內鈣超載起關鍵性作用，能直接或間接影響神經遞質釋放、凋亡基因激活、自由基大量生成、一氧化氮釋放等，加劇腦神經損傷[18]。胡媛琴[19]研究發現，在缺血再灌注后，腦組織CaM水平隨著細胞內鈣離子超載呈上升趨勢，可能引起鈣調蛋白過度表達，從而加重腦損傷。TIMP-1為TIMPs家族重要成員，是基質金屬蛋白酶9(MMP-9)的特異性抑制劑；其可對MMP-9活性予以抑制，阻礙細胞外介質降解，致使細胞外基質沉積[20]。正常生理狀態下，TIMP-1與MMP-9處于動態平衡狀態；當腦組織缺血缺氧發生時，MMP-9表達顯著升高，機體為抑制MMP-9的過度激活，TIMP-1合成、釋放量也隨之增加[21]。本研究結果顯示，血清TIMP-1、CaM水平隨著ACI患者神經功能缺損程度加重而升高，提示二者水平變化與ACI病情進展具有一定關系。在此基礎上，進一步分析發現，血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平均為ACI神經功能缺損程度的重要影響因素，且與ACI患者NIHSS呈正相關。這提示血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平均參與ACI病情進展，與神經功能缺損程度密切相關。本研究結果還顯示，頸動脈硬化程度為ACI神經功能缺損程度的重要影響因素，提示加強針對頸動脈硬化程度的治療對減輕神經功能缺損程度具有重要作用。

本組資料分析發現，血清Galectin-3、TIMP-1、CaM均與30 d后GOS呈負相關；進一步應用ROC曲線對血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平在ACI患者預后的預測價值進行評價，發現當治療1周后血清Galectin-3達到6.00 ng/mL時，其預測ACI患者不良預后的AUC最大，預測敏感度為73.33%、特異度為81.40%，均高于治療1周后血清TIMP-1、CaM預測預后不良的特異度。這提示血清Galectin-3、TIMP-1、CaM三種血清指標均有助于預測ACI患者預后不良，聯合檢測或能提高診斷價值，有待今后進一步研究。

綜上所述，ACI患者血清Galectin-3、TIMP-1、CaM水平升高，與患者神經功能缺損程度及預后密切相關，是影響患者預后的重要影響因素，在預測患者預后不良方面的價值較高，可為臨床早期評估ACI患者病情、判斷預后提供重要參考。