基于18F-FDG PET/CT的棕色脂肪組織活性與腫瘤狀態關系分析

徐志鵬，王煥君，周芳，魏丹

1山東第一醫科大學第一附屬醫院，濟南250014；2南方醫科大學南方醫院

隨著醫學的發展和進步，人們逐漸發現脂肪組織不再僅是一種沉默的能量存儲器官，它還可以分泌多種激素和細胞因子，從而參與機體的多種病理生理過程。近年來的研究顯示，脂肪組織與多種腫瘤的發生發展密切相關。一方面，脂肪細胞可以分泌多種脂肪因子、炎癥因子及血管生成因子等，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和血管新生[1]；另一方面，脂肪細胞可以分泌大量代謝底物，如甘油和脂肪酸，為腫瘤細胞提供所需能量[2]。然而,針對脂肪組織影響腫瘤發生發展的研究，主要集中在白色脂肪組織(WAT)，棕色脂肪組織(BAT)的相關研究甚少。BAT通過表達線粒體解耦連蛋白1(UCP1)解離呼吸鏈中的氧化磷酸化偶聯，使能量直接以熱量的形式散失，從而參與非寒戰性產熱和食物誘導性產熱[3]。由于BAT可以消耗體內儲存的能量，因此，激活BAT可增加能量支出，具有潛在抵抗肥胖及肥胖相關疾病的作用，逐漸受到廣泛重視。然而近期研究顯示，BAT可以調節腫瘤的一些生物學行為。既往研究提示，與WAT相比，將多種腫瘤細胞移植到BAT中可顯著促進腫瘤的生長[4]；另外，有研究發現BAT活性與乳腺癌的多種不良預后因素呈顯著正相關[5]。這些結果提示，富含血管及線粒體的BAT可能促進腫瘤的發生發展。隨著18F-FDG PET/CT在腫瘤診治方面的廣泛應用，部分受檢者被發現頸部、鎖骨上區、腋窩、脊柱旁、縱隔血管周圍及腎周等部位的脂肪組織存在18F-FDG高攝取。2009年，van Marken Lichenbelt等[6]通過病理證實這些高攝取的脂肪組織為人體活性BAT。此后，18F-FDG PET/CT成為一種識別和量化BAT的非侵入性方法。2014年4月～2019年12月，我們回顧性分析南方醫科大學南方醫院2012年10月～2014年2月4 199例18F-FDG PET/CT受檢者的影像資料，采用半定量方法對顯影的BAT進行量化，探討腫瘤狀態與BAT活性的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經南方醫科大學南方醫院醫學倫理委員會批準，回顧性收集2012年10月～2014年2月在南方醫院行18F-FDG PET/CT受檢者的臨床資料；共收集4 199例行18F-FDG PET/CT 4 902次，選取其中存在BAT的62例受檢者作為研究對象。納入標準：①行18F-FDG PET/CT檢查；②行PET/CT前禁食6 h以上，血糖控制在11 mmol/L以下；③均未服用任何抑制BAT活性的藥物，如β-受體阻滯劑或安定；④存在18F-FDG高攝取；⑤可獲得明確的年齡、身高、體質量、空腹血糖值及診斷結果；⑥可于廣州氣象站獲得研究期間廣州地區的室外溫度。62例存在BAT的受檢者中，男27例、女35例，年齡7～69(37.9±13.7)歲，BMI 13.9～25.6(20.4±2.5)kg/m2，空腹血糖3.1～7.9(4.7±0.7)mmol/L，受檢時室外溫度12.2～26.7 ℃、最高溫度14.5～36.1 ℃。

1.218F-FDG PET/CT掃描方法 成像設備為西門子Biograph 64 PET/CT(52環LSO晶體/64層螺旋CT)，由南方醫科大學PET中心提供。受檢者受檢者按4.4～6.7 MBq/kg靜脈注射18F-FDG后，于安靜、溫暖的休息室靜息45～60 min，室內溫度為23～25 ℃。平臥于檢查床上行體部Topogram定位掃描，電流35 mA，電壓120 kV，掃描時間10.5～15.6 s，掃描厚度0.6 mm；接著行體部CT掃描，電流170 mA，電壓120 kV，掃描時間18.67～21.93 s，掃描層厚3 mm；然后行體部PET掃描，采集5～6個窗位，2.5 min/窗位。延遲掃描于注射18F-FDG 2 h后進行，1～2個窗位，掃描參數同前。采用后處理工作站Ture D系統進行圖像重建，形成橫斷面、冠狀面、矢狀面斷層圖像及三維投影圖像。

1.3 BAT活性定量 行多次PET/CT者取第一次PET/CT結果，由2名有經驗的核醫學醫師對受檢者的PET/CT圖像進行審查，明確BAT的存在及其解剖分布。采用最大標準攝取值(SUVmax)對BAT活性進行定量，SUV是指局部組織攝取顯影劑的放射性活度與全身平均攝取活度的比值。

1.4 腫瘤狀態評價 根據腫瘤病史和18F-FDG PET/CT結果對受檢者的腫瘤狀態進行評分：0分，患者無腫瘤病史，同時PET/CT未見腫瘤病灶；1分，無論患者有無腫瘤病史， PET/CT僅見原發病灶，且病理證實為腫瘤；2分，無論患者有無腫瘤病史，PET/CT既存在原發病灶，同時又出現轉移灶，且病理證實為腫瘤。

2 結果

18F-FDG PET/CT檢查顯示，62例存在BAT的受檢者SUVmax為3.7～21.5(7.30±0.40)，腫瘤狀態評分0分29例、1分15例、2分18例。

單變量分析結果顯示，BAT活性與受檢者腫瘤狀態(F=3.858,P=0.027)、性別相關(t=3.401，P=0.001)，腫瘤狀態評分越高則BAT活性越高，女性受檢者BAT活性高于男性受檢者；BAT活性與患者年齡(r=-0.120，P<0.001)、BMI(r=-0.626，P=0.001)及空腹血糖(r=-1.916，P=0.002)均呈負相關性，與BAT SUVmax當日的平均室外溫度、最高室外溫度均無顯著相關性(r分別為0.082、0.084，P分別為0.550、0.542)。

多元線性回歸分析結果顯示，在矯正年齡、性別、BMI及室外溫度等多種BAT活性的影響因素后，腫瘤狀態仍然是BAT活性的顯著影響因素(β=0.840，SE=0.325，P=0.012)。見表1。

表1 BAT活性與腫瘤狀態及其他因素相關性的多元線性回歸分析結果

3 討論

成人體內的脂肪組織按功能分為WAT和BAT。WAT主要以甘油三酯的形式儲存能量，或通過脂肪動員及氧化分解來滿足其他組織的功能需求；同時WAT還可以分泌多種脂肪因子，調節機體能量代謝和胰島素敏感性。當機體能量攝入超過脂肪組織的儲存，機體就會發生肥胖。與WAT不同，BAT由于富含線粒體和UCP1，一方面通過非寒戰性產熱維持機體體溫，另一方面通過對脂肪酸的利用消耗能量、調節代謝[6]。近年來，研究者發現在寒冷或β腎上腺素能受體激動劑的作用下，WAT中出現一種與BAT相似具有產熱功能的米色脂肪，并將這一過程稱為白色脂肪棕色化[7]。

鑒于BAT的高代謝活性，針對BAT的研究主要集中在如何增加BAT數量和活性，從而拮抗肥胖及肥胖相關性疾病。然而，隨著對BAT認識的深入，研究者們逐漸發現，BAT還可參與調節腫瘤的多種生物學功能。脂肪細胞作為腫瘤微環境的組成成分，與腫瘤細胞互相影響。既往研究顯示，腫瘤細胞可以重塑脂肪細胞，使脂肪細胞在形態和代謝上發生顯著變化，進而促進腫瘤的增殖和轉移，而這一過程部分是通過誘導WAT的棕色化來發揮作用[8]。一項動物研究發現，Brac1突變小鼠的乳腺組織中UCP1的表達量是野生型小鼠乳腺組織的50倍。此外，Brac1突變小鼠乳腺組織中血管生成標志物CD31蛋白顯著增加，由此推測BAT可能通過增加血管生成促進乳腺癌的增殖[9]。Lim等[4]將多種腫瘤細胞移植到BAT中，發現腫瘤生長加速，新生血管及血液灌注顯著增加，而腫瘤組織缺氧現象減少，進一步提示BAT可能促進腫瘤的發生發展。在人體研究中，Huang等[10]對1 740例有腫瘤病史和569例無腫瘤病史受檢者的18F-FDG PET/CT進行對比，發現有腫瘤病史受檢者的BAT活性顯著高于無腫瘤病史受檢者，且BAT活性與腫瘤分期存在顯著正相關性。然而，腫瘤與BAT的關系尚存在一定的爭議。Pace等[11]評估了不同分期乳腺癌患者的BAT活性，發現BAT的存在是乳腺癌患者預后良好的指征，存在BAT顯影的患者淋巴結轉移和遠處轉移的比例均顯著低于無BAT顯影者。本研究發現，受檢者的腫瘤狀態與BAT活性存在顯著相關性，矯正年齡、性別、BMI及室外溫度等多種BAT活性的影響因素后，腫瘤狀態仍然是BAT活性的顯著影響因素。這一結果提示腫瘤狀態是BAT活性的重要決定因子，BAT可能參與腫瘤的發生發展。

目前,BAT和腫瘤之間的關系及相互作用機制尚不明確。有研究提出,BAT可以誘導腫瘤組織內新生血管生成，從而促進腫瘤的生長;而腫瘤細胞又可以產生多種炎癥因子，促進BAT的激活。在體內和體外實驗中均發現，TNF-α可以增加BAT的含量及BAT的產熱活性[12]。同時，動物實驗提示用TNF-α處理小鼠可以增加小鼠肩胛間區BAT內檸檬酸鹽的水平，從而引起BAT的產熱底物——脂肪酸合成增加[13]。腫瘤患者體內存在慢性炎癥反應，而炎癥可以引起疼痛，激活交感神經系統，使得血液中腎上腺素和去甲腎上腺素等兒茶酚胺濃度增加；同時，疾病的惡化也可以激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和自主神經系統，引起兒茶酚胺濃度進一步增加[14]。Abdul等[15]對嗜鉻細胞瘤患者進行研究，結果提示BAT的活性與血液中兒茶酚胺濃度呈正相關。因此，腫瘤患者體內的炎癥狀態也是影響BAT活性的重要因素。這些均為腫瘤狀態與BAT活性之間的正相關性提供了合理的依據。

除了腫瘤狀態，多種因素可以影響BAT的活性。患者行PET/CT時的緊張情緒，可以增加BAT對18F-FDG的攝取。一些藥物，如β腎上腺受體激動劑、噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物不僅可以增加BAT的活性，還可以誘導白色脂肪棕色化[16]；而β腎上腺受體拮抗劑、安定等藥物，則可以直接抑制BAT活性。在我們的研究中，BAT的檢出率為1.5%，低于以往報道的2.5%～8.5%[17]。Huang等[18]對9個BAT相關臨床研究中BAT檢出率與研究階段的平均溫度進行分析，提出BAT的檢出率與室外溫度存在顯著負相關性，溫度每上升5 ℃，BAT的檢出率下降1%。2013年廣州的年平均溫度為21.9 ℃，比其他研究地區的平均溫度高8～16 ℃。由于BAT的顯影可能會影響到腫瘤轉移灶的診斷，為了盡可能減少BAT引起的假陽性，PET/CT室采取了一定的保溫措施，也進一步減少了BAT的檢出率。盡管室外溫度與BAT檢出率顯著負相關，但在BAT顯影的個體中，室外溫度與BAT的活性無顯著相關性。與我們的結果相似，Huang等[10]對熱帶地區受檢者的BAT進行研究，結果也提示室外溫度與BAT活性無明顯相關性。Ouellet等[19]的研究則提示，隨著室外溫度的降低，BAT活性顯著升高，但該研究位于加拿大，當地的室外溫度明顯低于中國廣州。我們認為這一結果之所以存在爭議，可能與室外溫度的高低程度有關，當室外溫度低于某一閾值，BAT的活性才與室外溫度顯著負相關。

我們的研究尚存在一些局限性。首先，該研究是一項回顧性研究，患者行PET/CT時的緊張程度及其他影響體內兒茶酚胺濃度的生理或心理因素無法較好地評估；第二，該研究基于18F-FDG PET/CT對BAT的檢測，而攝取18F-FDG顯影的BAT只是全身BAT的一部分，無法對全身BAT總量進行測量；第三，納入的病例數較少，還需要更大樣本的研究對其進行進一步驗證。

總之，在我們的研究中，單變量分析和多元線性回歸分析均提示腫瘤狀態與BAT活性顯著相關。因此，我們推測腫瘤狀態是BAT活性高低的重要決定因素。但是，我們現有的數據尚不能足以說明BAT活性增加是腫瘤發生或復發的預測指標，腫瘤狀態與BAT活性的關系還需進一步研究證實。