2型糖尿病患者合并慢性腎臟疾病其腎臟功能與胰島素抵抗的相關性研究

高 巖 于艷梅 高志輝 王毅禎

1 佳木斯大學，黑龍江省佳木斯市 154000； 2 牡丹江心血管病醫院糖尿病分院

據統計，在我國糖尿病的總體患病率為11.6%，患病人數高達1.14億。其中，未診斷的糖尿病患者占總數的63%[1]。如此高發病率、低診斷率導致糖尿病各種并發癥的發生與發展，糖尿病腎病(DKD)是其嚴重的慢性并發癥之一，亦屬于慢性腎臟疾病的一種。糖尿病腎病起病隱匿，一旦進入大量蛋白尿期后進展至終末期腎病的速度是其他腎臟疾病的14倍[2]。胰島素抵抗是貫穿于糖尿病始終的主要因素，亦是糖尿病腎病發生與發展的重要影響因子。因此，本研究旨在探討患者在不同的腎臟損傷階段其胰島素抵抗(IR)與胱抑素C的相關性，從而為疾病的診療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究篩選2017年1月—2019年6月于牡丹江心血管病醫院糖尿病分院入院并確診為2型糖尿病(T2DM)合并慢性腎臟疾病(CKD)的患者629例。其中，男334例，女295例，平均年齡(63.31±10.66)歲。根據CKD分期標準，按照患者腎小球濾過率(eGFR)水平，將其分為5組：eGFR<15ml/(mino1·73m2)為一組81例；eGFR 15～30ml/(min·1.73m2)為二組66例；eGFR 30～45ml/(min·1.73m2)為三組87例；eGFR 45～60ml/(min·1.73m2)為四組135例；eGFR 60～90ml/(min·1.73m2) 為五組260例。

1.2 診斷標準 糖尿病的診斷根據1999年WHO的診斷標準。慢性腎臟疾病的診斷及分期參照2007年美國糖尿病并慢性腎臟病臨床指南(K/DOQI)。

1.3 排除標準 (1)既往或現在患有胰腺炎或其他胰腺疾病；(2)患有糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性代謝紊亂性疾病；(3)患有高血壓病；(4)存在急性腎功能損傷、腎臟惡性腫瘤等腎臟相關疾病；(5)存在急性活動性感染、手術等應激狀態；(6)存在傳染性疾病，如乙肝、結核等。

1.4 研究方法

1.4.1 病史采集：收集并整理入組患者一般情況，包括性別、年齡、身高、體重，并計算其體質指數[BMI=體重(kg)/身高(m2)]。

1.4.2 生化指標：囑患者于次日清晨采集空腹血標本，并送至本院檢驗科測定其空腹血糖、空腹C肽、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐、胱抑素C、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)等生化指標。

1.4.3 計算Homa-IR(CP)及eGFR：(1)根據計算公式，代入空腹血糖及空腹C肽數值計算Homa-IR(CP)指數：Homa-IR(CP)=1.5+FPG(mmol/L)×FCP(pmol/L)/2 800。(2)根據MDRD改良公式，代入患者性別、年齡及血肌酐值計算eGFR水平：eGFR=175×Cr(mg/dl)-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)。

1.5 統計學方法 使用SPSS20.0軟件對相關數據進行統計分析。計數資料用頻數與百分比表示，并采用χ2檢驗。計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析。兩變量相關性分析采用Pearson相關系數。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 5組一般資料比較 本研究共入組629例患者，男334例(53.1%)，女295例(46.9%)，平均年齡(63.31±10.66)歲。5組患者組間比較結果為：BMI、空腹C肽、糖化血紅蛋白、甘油三酯、血肌酐、胱抑素C及Homa-IR(CP)于組間差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 5組一般資料比較

注：BMI 體質指數，HbA1c 糖化血紅蛋白，HDL-C 高密度脂蛋白，LDL-C 低密度脂蛋白，Homa-IR(CP) 胰島素抵抗指數。

2.2 eGFR與各項指標的相關性分析 將組間具有差異的指標與eGFR作Pearson相關性分析結果顯示，BMI、HbA1c、甘油三酯與eGFR呈正相關，而空腹C肽、血肌酐、胱抑素C及Homa-IR(CP)與eGFR呈負相關(P<0.05)，見表2。由此可知，隨著患者eGFR水平的下降，其BMI、甘油三酯及HbA1c隨之下降，而Homa-IR(CP)反而升高。

2.3 胱抑素C與各項指標的相關性分析 將組間具有差異的指標與胱抑素C作Pearson相關性分析可見，BMI、HbA1c、甘油三酯與胱抑素C呈負相關，而空腹C肽、血肌酐、Homa-IR(CP)與胱抑素C呈正相關(P<0.05)，見表3。隨著患者胱抑素C水平的升高，其eGFR水平下降、腎臟功能減退，而胰島素抵抗程度卻隨之加重。

表2 組間具有統計學差異指標與eGFR的相關性分析

注：*在置信度(雙測)為0.05 時，相關性是顯著的。**在置信度(雙測)為0.01 時，相關性是顯著的。

表3 組間具有統計學差異指標與胱抑素C的相關性分析

注：*在置信度(雙測)為0.05 時，相關性是顯著的。**在置信度(雙測)為0.01 時，相關性是顯著的。

2.4 Homa-IR(CP)兩兩對比分析 將5組患者的Homa-IR(CP)作組間兩兩對比發現，三組與四組差異具有統計學意義(P=0.047)，見表4。即當患者eGFR降至30～45ml/(min·1.73m2)階段時，其胰島素抵抗程度較前一階段將有明顯的加重。

表4 Homa-IR(CP)組間兩兩對比

3 討論

近年來，糖尿病的發病率上漲幅度大增，在全球范圍內呈現廣泛流行的趨勢。且高發的并發癥、致殘率和致死率使其成為影響人類健康的主要疾病之一。糖尿病合并CKD目前已是引起終末期腎病的首要原因。Weyer C等[3]已明確表示，胰島素抵抗貫穿于糖尿病的始終，且與其并發癥的發生、發展密切相關。因此筆者考慮，T2DM患者合并CKD其腎臟功能的損傷程度與胰島素抵抗亦具有一定的相關性。胱抑素C是一種低分子堿性非糖化蛋白，屬于小分子蛋白質。它由腎小球濾過后被近曲小管吸收，致使經尿排出量極少。而CKD的患者其腎臟足細胞嚴重受損，腎小球濾過增加而重吸收減少，從而使尿中胱抑素C的含量迅速升高，成為反映腎臟功能受損情況的敏感標志物之一。國內外已有大量臨床資料顯示[4-6]，胱抑素C的水平與腎臟損傷具有密切的相關性，隨著腎功能損害的加重，胱抑素C水平持續升高。本研究結果與既往報道結果相符。

在本研究中，將Homa-IR(CP)分別與eGFR、胱抑素C作相關性分析可知，T2DM患者合并CKD其Homa-IR(CP)與eGFR呈負相關，而與胱抑素C呈顯著正相關性。同時，患者的胱抑素C與eGFR呈負相關。由此可知，隨著患者腎臟功能損傷的加重，其血中胱抑素C的水平隨之增加，胰島素抵抗的程度也隨之加重。波蘭的一項研究也曾指出，在1型糖尿病的人群中，胱抑素C與胰島素抵抗呈正相關性，胱抑素C可增加患者形成胰島素抵抗的風險。同時，由本研究結果可知，當患者的eGFR降至30～45ml/(min·1.73m2)時，其胰島素抵抗程度較前一階段會有明顯的加重。此時，隨著患者腎臟功能的減退，其胰島素抵抗加重、胰島素敏感性降低，可導致外源性胰島素無法得到充分利用，從而血糖水平難以調控。而有學者研究發現[7]，波動性高血糖可引起動脈壁的急性損害，或氧化應激的直接毒性作用破壞內皮細胞，從而影響多種細胞因子的水平，導致腎臟進一步損傷。由此可見，腎臟損傷與胰島素抵抗之間易形成惡性循環狀態。因此，臨床中對于本階段的患者，在給予適量外源性胰島素降糖治療的同時，可考慮聯合合適的口服藥來增加胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗程度，從而有效地避免血糖波動帶來的不利影響。

本研究亦發現，隨著T2DM合并CKD患者其胱抑素C水平的升高，BMI呈下降趨勢。現國內外大多學者的研究對象僅為糖尿病患者，其BMI與胱抑素C的相關性分析結果則呈正相關[8]。這與本研究結果不符，考慮與本研究的納入對象合并有CKD有關，而其具體機制則有待進一步探究。

綜上所述，胰島素抵抗是T2DM重要的始動因素，也是糖尿病腎病的重要參與者之一。2型糖尿病合并慢性腎臟疾病的患者，其Homa-IR(CP)與eGFR呈負相關，而與胱抑素C呈正相關。由此可知，胰島素抵抗程度與腎臟功能損傷之間具有明確的相關性，隨著患者腎臟功能損傷程度的加重，其胰島素抵抗的程度亦隨之加重。且當患者eGFR處于30～45ml/(min·1.73m2)時，其胰島素抵抗的加重程度最為顯著。處于不同腎臟損傷階段的患者，其胱抑素C的水平不同，胰島素抵抗的程度亦不相同，應及時給予關注且及時調整治療方案，防治血糖波動帶來的負面影響。