神經功能早期和短暫惡化對急性缺血性腦卒中患者臨床結局的影響

李郭茜

河北省定州市人民醫院康復科 073000

腦卒中患者可在住院后數日內發生早期神經功能惡化(Early Neurological Deterioration，END)，導致神經功能減退，病死率增加。既往研究顯示23%～43%的腦卒中患者會發生END[1]，近期部分研究顯示END發生率為8%～18%[2]。END在腦卒中綜合病房發生率較低，表明END能夠防控[3]。然而腦卒中病房治療或其他治療方案是否能夠改善END患者預后尚不得而知。推薦做法是入院24h進行END鑒定[4]，因為傳統意義上將END定義為從住院到住院后1～5d內進行2次觀察發現患者狀態惡化[5]。部分研究人員則采用重復觀察法，可使顯著惡化檢出時間更接近于發生時間，并且能夠在超過如24h后發現顯著惡化[6]。歐洲進展性卒中研究組(European Progressing Stroke Study Group，EPSS)采用了早期惡化事件(Early Deterioration Event，EDE)概念[7]，無論是否造成短暫惡化(Transient Deterioration，TD)，或從住院到72h是否檢出持續惡化(END)，連續2次評估期間出現任何顯著惡化都視為EDE。但是除了END之外，目前尚未開展EDE臨床相關性研究。本研究的主要目的是評估急性缺血性腦卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS)后神經功能早期惡化與腦卒中90d后神經功能水平(包括死亡)之間的關系。并分別對短暫惡化患者和72h持續惡化的患者進行分析，以及對END和TD患病率，END和TD與住院時間的關系以及END的發生時間進行探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年6月期間在我院腦卒中病房的急性缺血性腦卒中(AIS)患者。由醫護人員使用斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)關鍵項目(意識水平、眼球運動、上肢和下肢肌力)對所有腦卒中患者開展神經功能損傷評分。患者納入標準為：(1)年齡≥65歲；(2)符合2010中國急性缺血性腦卒中診治指南[8]中急性缺血性腦卒中的定義；(3)臨床數據完整；(4)簽署知情同意書的患者。主要排除標準為：(1)CT檢查存在出血狀況；(2)假性卒中患者；(3)患有可能嚴重干擾隨訪的疾病(例如晚期癌癥)；(4)未簽署知情同意書；(5)腦卒中綜合病房按照研究方案無法隨訪到患者。所有患者均按照現行國家指南由專業腦卒中醫療隊伍進行治療。所有患者均簽訂知情同意書，本研究同時經醫院倫理道德委員會審核通過。結合上述標準研究共納入157例AIS患者，其中男81例(51.6%)，中位年齡76歲。首次出現癥狀至入院的中位時間為2h(平均4.0h)。臨床基本特征見表1。

表1 患者臨床基本特征[均數/中值(IQR)]

注：P1為END組與穩定患者對比結果；P2為TD患者與穩定患者對比結果。

1.2 方法

1.2.1 主要臨床事件定義和數據收集：根據歐洲進展性卒中研究組(EPSS)的定義將END定義為入院后72h相比入院時出現顯著持續神經功能惡化，EDE定義為在入院后最初72h內連續2次評估期間出現顯著神經功能惡化。TD定義為符合EDE標準但未達到END標準的患者。顯著神經功能惡化定義為SSS量表中意識、眼球運動、上肢及下肢肌力任意項目評分下降≥2分，或語言評分下降3分且意識無顯著(≥2分)改善[9]。穩定患者定義為不符合END以及EDE標準的患者。采用SSS關鍵評估患者神經功能損傷情況，頻次為住院至最初12h期間1次/4h；其后直到第48小時1次/6h，以及在約60和72h各1次。使用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)開展神經功能恢復水平評估。并記錄住院時長。

1.2.2 研究主要結局：主要結局為90d mRS評分(3≤mRS≤5分定義殘疾，mRS≤ 6分為死亡)以及從住院至72h間神經功能的變化(SSS關鍵項目評分總和)。次要結局為患者住院時長和END發生時間。

1.3 統計學方法 采用mRS評分二分法(0～1分與更高評分、0～2分與更高評分、0～3分與更高評分、0～4分與更高評分以及0～5分與死亡)開展二元Logistic回歸分析研究神經功能惡化(END和TD)與患者結局之間的聯系。采用線性回歸分析研究神經功能惡化(END和TD)與住院時間以及從住院到24h和72h之間神經功能變化之間的聯系。連續變量以均值±標準差/中值(四分位間距)表示，采用獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗和Mann-WhitneyU檢驗分析組間差異。分類變量采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗分析組間差異，P<0.05表示存在統計學顯著差異。

2 結果

2.1 患者住院時長及90d病死率和死亡/殘疾率 兩惡化組90d病死率顯著高于穩定組的3.8%(2/53)，END組為21.6%(11/51)，TD組為11.3%(6/53)。兩惡化組90d死亡/殘疾比例END組為78.4%(40/51)，TD組為60.4%(32/53)，顯著高于穩定組22.6%(12/53)。另外兩惡化組的住院時間均增加，END組和TD組住院時間相比穩定患者分別增加了8.5d和3.5d(P<0.001)。且END組與穩定組mRS評分相比較P<0.001,TD組與穩定組mRS評分相比較P<0.05。見表2。

表2 住院時長、90d病死率和死亡/殘疾率

注：P1為END組與穩定組相比，P2為TD組與穩定組相比。

2.2 END患者中首次發生EDE和末次發生EDE 在51例END組中65%患者(33/51)≥2次EDE(平均2.5次)，37.7%的TD患者(20/53)≥2次EDE。END病例的大部分惡化發生時間較早。75%的END患者(38/51)在入院后數小時內出現≥1次EDE，78%的END患者(40/51)在入院超過24h后的評估期間出現≥1次EDE，見圖1。

2.3 三組72h期間SSS關鍵評分 END患者趨勢與穩定患者和TD患者趨勢相反，END患者呈惡化趨勢，而穩定患者和TD患者呈改善趨勢。END患者從住院到72h期間SSS關鍵評分平均惡化4.8分(95% CI 2.9～6.5)，而TD患者提高4.2分(95% CI 3.3～5.7)，穩定患者提高1.6分(95% CI 1.5～2.2)。見圖2。

圖1END患者中首次發生EDE和末次發生EDE比例

3 討論

3.1 患病率和預后 入住本院腦卒中綜合病房的

圖20～72h患者SSS關鍵評分均值(0=昏迷；32=無損傷)

急性缺血性腦卒中患者中。兩惡化組相比穩定患者結局更差。急性腦卒中治療的目的之一就是預防END并改善END相關不良預后[10]。本研究中END發病率相比采用EPSS定義的其他研究所報告的發病率更低[11]。由于本研究包含更多的比一般缺血性腦卒中人群病情更加嚴重的腦卒中患者，而更加嚴重的腦卒中往往會導致END，因此本研究可能高估了END的患病率。本研究還探討了EDE與患者結局的關系。先前的研究已經對END預后進行了報道，但是目前尚未開展TD和患者結局相關性研究。本研究將SSS關鍵項目評分顯著惡化定義為EDE，將72h患者出現EDE而未出現END定義為TD。與穩定患者相比，TD都與死亡/殘疾等不良結局有關。研究證實END患者預后不良，而TD患者死亡/殘疾的可能性也會增加。

3.2 惡化發生時間 根據既往研究發現END患者首次EDE主要發生于24h之內，39%的END患者甚至發生于4h內[12]。然而本研究表明即使超過24h仍然非常重要，本研究中END患者出現的神經功能喪失均發生于24～72h，且僅25%的END患者24h內未發生EDE。因此，與其他研究所用方法一樣[13]，為了盡早檢出惡化狀況，并給予可能有效的治療方案，重復觀察在研究和腦卒中護理中發揮著重要作用。

3.3 優點和局限 本研究的一個主要的優勢是開展神經功能重復評估，比近年來提倡的每日評估更加頻繁[14]。與使用日常觀測的方法相比，頻繁觀測也能夠更準確地估計END發生的時間。然而，采用重復觀察時應當謹慎，因為評分者間無法就任何腦卒中量表實現完全的一致性，即使達成了出色的一致性，也可能出現相當比例的假陽性結果。因此，盡管研究發現TD患者結局相比穩定患者更差，但是因歸類錯誤或評分者間不一致性從而使部分患者歸為EDE的可能性仍不容忽視。

住院前延遲的平均時間為4h，比其他選擇相似患者的研究延誤時間更長[15]。25%的患者延遲>5h。我們發現全部患者中11.4%的患者在第4小時評估時已經出現EDE。因此，可能很大一部分患者在住院前已經發生了神經功能惡化。因此，本研究結果可能會低估神經功能惡化和不良結局之間的關系。

本研究未充分納入非常輕微的腦卒中病例，因此在本研究未入選的患者群體中，END和TD患病率可能更低。本研究表明EDE與腦卒中患者較差的臨床結局相關。與之前的研究相比，END患者的預后沒有改善跡象，而END患病率低于先前的報道。雖然大多數EDE發生于早期，但研究發現24h以后也會發生神經功能惡化。72h之前頻繁進行觀察能夠更早地發現惡化發生時間，有利于臨床醫生采取治療措施。而關于治療方案則還需開展進一步的研究。