晚期賁門癌內鏡下植入5-氟尿嘧啶緩釋粒子的療效觀察

王 楠，馮子壇，姚 欣，靳海峰，馮 佳，于 佳

( 1.中國人民解放軍白求恩國際和平醫院消化內科，河北 石家莊 050082；2.首都醫科大學附屬北京友誼，北京 100050)

胃癌是世界上第五常見的癌癥[1]。在我國，賁門癌的發病率和病死率位居前列。手術是賁門癌的首選治療辦法，但是絕大多數患者被發現時已是中晚期，無法實現手術切除治療，內鏡下支架置入術易發生遠期支架阻塞、移位等不良事件繼之需要二次治療[2]。全身化學療法效果不佳，不良反應明顯且較重[3]。因此可見提高無法手術的晚期賁門癌患者的化療效果將有助于改善患者預后。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)是一種很普遍的化療藥物。我國自行研制并生產的化療藥物5-FU緩釋粒子，可在內鏡下通過植入器直接植入賁門癌病灶，局部濃度高，不良反應小，可發揮長效地抗癌作用。目前基于此方法治療賁門癌的研究較少，現將在內鏡下植入化療緩釋粒子治療晚期賁門癌的臨床觀察進行研究，旨在探討此方法對晚期賁門癌患者的療效、預后等臨床價值，為臨床研究提供可靠的證據。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2008年7月—2016年1月期間中國人民解放軍白求恩國際和平醫院收治的24例晚期賁門癌患者，其中男性23 例，女性1 例，年齡59～88歲，平均(71.1±8.0)歲。入院時主要癥狀為進食時胸骨后不適1例，進食不暢4例，進食哽咽感7例，上腹部不適、納差、消瘦8例，胃癌術后6年發現復發1例，上腹痛3例。伴發高血壓6例，冠心病4例，2型糖尿病2例。電子胃鏡檢查及活檢病理診斷為胃腺癌23 例，印戒細胞癌1例，經腹部CT、超聲、胸部X線片等檢查，已向遠處臟器轉移4例，向腹部淋巴結轉移2例，向縱隔淋巴結轉移1例，向鎖骨下淋巴結轉移2例，已失去外科手術根治指征。

1.2治療方法

1.2.1術前準備 術前15 min口服胃內祛泡劑西甲硅油10 mL，咽喉部麻醉劑利多卡因膠漿10 mL，術前20 min肌肉注射氫溴酸山莨菪堿10 mg和地西泮5 mg以減少分泌物和鎮靜鎮痛。

1.2.2器械準備 PANTAX胃鏡。粒子植入器及藥物濟南新華魯抗醫療器械有限公司生產的RC-BE150型消化內鏡粒子植入器，可與鉗道2.8 mm及以上的內鏡配合使用。其前端穿刺針孔內預置入化療藥物5-FU制成的緩釋粒子中人氟安4粒(每粒含5-FU 1.67 mg)。操作前預先裝置4付植入器備用。

1.2.3操作步驟 胃鏡直視下觀察賁門病變區域，使用生理鹽水通過內鏡管道對病灶表面進行沖洗，使病灶充分暴露，觀察深部潰瘍的分布情況，以胃癌浸潤灶狹窄部為重點，對穿刺部位進行定位后，經內鏡活檢孔道將粒子植入器通過鉗道插入植入點，緩慢退針同時將緩釋粒子逐個推出，中人氟安粒子多點密集型植入狹窄部結節內，其余癌灶亦分別散在均勻注入粒子，每點注入2～4粒。注意不要在潰瘍灶內注射粒子，以免發生穿孔。若病灶存在出血，采用8 mL/L去甲腎上腺素冰鹽水局部噴灑，防止對病灶觀察造成影響。內鏡下完成粒子植入后，患者保持24 h禁食，并注意觀察患者是否出現黑便、嘔血等現象。

1.2.4緩解標準 明顯緩解：吞咽困難級別至少下降2級、腹痛級別至少下降1級；病灶鏡下明顯好轉：病變色澤由表面覆白苔、充血糜爛變為接近正常。

1.3觀察指標 血白細胞計數(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(haemoglobin，Hb)、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、血肌酐(serum creatinine，CR)。

1.4統計學方法 應用SPSS 17.0統計學軟件分析數據。計量資料比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.15-FU緩釋粒子植入前后體重的變化情況 治療后體重上升8例，體重下降2例，未變化14例，治療前后體重比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后體重變化

2.2癥狀緩解及內鏡下明顯好轉比較 治療后吞咽困難癥狀明顯緩解6例，有效率為46.2%；腹痛癥狀明顯緩解4例，有效率為54.1%；病變色澤明顯好轉13例，有效率為54.2%。大部分患者術后行胃鏡復查病變長度較治療前變短(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后內鏡下病變長度變化情況

2.35-FU緩釋粒子植入前后WBC、Hb和肝腎功能的變化 治療過程中所有患者均未出現腹痛、出血和發熱等并發癥，肝腎功能和WBC與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后肝腎功能及血常規變化情況

2.4隨訪 13例患者得到了隨訪，有12例患者生存期超過1年，5例患者超過2年，3例患者超過3年，平均生存時間為1年4個月。

3 討 論

賁門癌是我國消化系統常見的消化道腫瘤之一，有較高的發病率和病死率，嚴重威脅人類健康。超過40%的胃癌患者在診斷時處于晚期[4]，常伴吞咽困難或肝臟等部位的遠處轉移，且考慮患者高齡、并發癥等因素，治療非常受限[5]。其中，復發和轉移是影響預后的主要原因。陳小東等[6]的Meta分析表明，與常規支持治療比較，姑息化療可以延長晚期胃癌患者的生存期，并改善其生活質量。晚期賁門癌患者因總體狀況、腫瘤特征等預后較差的情況下，化療是惡性晚期腫瘤的主要治療方法[7]。但是化療殺傷腫瘤細胞的同時也可造成消化道黏膜的損傷，導致患者營養吸收障礙，進一步發展為營養不良。對于晚期胃癌，化療方案療效常常較為有限，且目前缺乏標準完整的方案[8]。以5-FU為基礎的化療常被用作胃癌治療的新輔助劑或佐劑[9]，也常應用于治療食管癌、結腸癌、晚期肝癌等[10-11]。目前，5-FU、鉑、曲妥珠單抗聯合治療已成為標準一線化療方案[12]，但全身化療不良反應較多[13]，有研究表明[14]，與靜脈注射5-FU相比，口服5-FU毒性較小，但與先進的胃癌的治療方案相比，還沒有得出最終結論。同時藥物很少能達到病灶周圍并持續較高濃度釋放，經靜脈給藥結束后在體內維持有效藥物濃度只有3～4 h，加上其對正常組織細胞和腫瘤組織細胞的作用選擇性很低，經靜脈給藥全身不良反應大。有文獻報道，在胃腸道惡性腫瘤化療方面，靜脈或口服給藥有效率為30%～40% ，不良反應發生率25%，因此無法長期持續給藥。另外一些姑息治療方法例如內鏡下止血、支架、造瘺等姑息只能臨時緩解癥狀，不能抑制腫瘤生長。故化療的重點是病灶靶向給藥[15-17]。

腫瘤治療發展的新方向是開發靶向給藥系統，在不增加全身給藥總量的前提下，通過靶向機制增加靶點的藥物劑量以此提高療效[18-19]。與傳統的化療方案相比，靶向治療靶點明確，有更好的耐受性及更低的不良反應[20]。5-FU作為化療藥物已有40余年[21]，是一種細胞周期特異性藥，其局部化療半衰期較短[22]。而5-FU化療緩釋粒子，是一種廣譜的抗腫瘤首選藥物，我國目前唯一有自主知識產權的化療藥物產物，通過使用高分子聚合物將5-FU經過特殊工藝包裹，形成一種緩釋劑，內鏡下植入后可長期持續在病灶及其周圍釋放并維持高濃度的5-FU殺死腫瘤細胞。

目前，腫瘤的靶向治療技術已日趨成熟，如在胰腺癌的治療中，超聲內鏡引導下125I粒子組織間植入起到了較好的療效[23]。 沈翔等[24]研究表明，內鏡下化療緩釋粒子植入治療胃癌具有微創、安全、有效及并發癥低、不良反應輕微等優點，減輕患者痛苦，提高了生活質量，是一種較為安全的治療方案。內鏡下植入緩釋5-FU粒子治療晚期食管癌所致食管管腔梗阻效果顯著，安全性高。對于食管癌、賁門癌患者術中植入臨床推薦用藥劑量的5-FU緩釋劑都是比較安全的。另外，Murata 等[25]一項5-FU聯合熱療治療晚期胃癌的研究中發現了5-FU腫瘤抑制效應，結果提示5-FU是一種很有前途的藥物 。

從有效率上來說，術后吞咽困難癥狀得到明顯緩解6例，有效率46.2%，腹痛癥狀得到緩解4例，有效率54.1%，病變色澤明顯好轉13例，有效率為54.2%。大部分患者術后行胃鏡復查病變長度較治療前變短(P<0.05)。惡心、嘔吐患者得到明顯緩解5例，有效率為83.3%。療效明顯、安全有效。

從不良反應上來說，所有患者均未出現腹痛、出血和發熱等并發癥，肝腎功能和WBC與治療前比較差異無統計學意義。此治療方法不良反應小，安全，無嚴重并發癥發生。

從生存率上來說，12例患者生存期超過1年，5例患者超過2年，3例患者超過3年，平均生存時間為1年4個月。

綜上所述，5-FU緩釋粒子治療晚期賁門癌具備療效安全、有效、不良反應輕、耐受性好、可重復治療等優點，是綜合治療晚期食管癌的有效手段之一。是晚期賁門癌首要選擇治療措施，對于減輕患者痛苦和患者的預后具有十分積極的臨床意義，值得進一步的深入研究及在臨床上推廣。