左卡尼汀聯合超純透析對MHD患者心功能及外周血irisin、s-Klotho表達的影響

宋艷芳，吳勝利

(1.新疆克拉瑪依市中心醫院腎病科，新疆 克拉瑪依 834000；2.新疆克拉瑪依市人民醫院內分泌腎病科，新疆 克拉瑪依 834000)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是一種腎臟替代療法，在腎移植腎源不可得時，可以顯著延長慢性腎功能衰竭終末期患者的生存時間，是終末期腎病患者的首選治療方式。MHD并發心血管疾病是MHD患者死亡的直接原因[1]。隨著心功能的持續惡化，患者的生存質量顯著降低，因此如何改善MHD患者的心功能成為亟需解決的主要問題。有研究顯示[2]，MHD并發心功能不全與多種細胞的微炎癥相關。鳶尾素(irisin)是一種炎癥蛋白因子，參與糖尿病、慢性腎病、心力衰竭等慢性疾病的發生發展過程[3]。血清Klotho蛋白(s-Klotho)可以抑制機體的氧化應激反應，通過影響細胞和內分泌等多個通路保護腎臟[4]。左卡尼汀在人體脂肪代謝中發揮著十分重要的作用，在機體器官缺血缺氧時，補充外源的左卡尼汀可改善MHD患者心肌細胞的能量代謝狀態，減輕氧化應激反應與細胞微炎癥狀態，起到保護心肌的作用。透析液是與MHD患者透析質量的關鍵所在，有研究顯示，細菌污染的透析液可能引起機體的炎癥反應，加重原有的并發癥，超純透析液與普通透析液比較，其中的細菌含量少，內毒素含量低，可減少炎癥反應[5]。本研究選取MHD患者作為研究對象，探討左卡尼汀聯合超純透析的治療效果及其對心功能及外周血irisin、s-Klotho表達的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月—2017年8月在新疆克拉瑪依市中心醫院治療的MHD患者186例作為研究對象，依照治療方法的不同分成觀察組和對照組各93例。觀察組男性52例，女性41例，年齡27～75歲，平均(54.3±18.6)歲，透析病程6～24個月，平均(11.9±5.2)個月；原發病主要為糖尿病腎病54例，高血壓腎病31例，其他類型腎病(系統性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、梗阻性腎病等)7例。對照組男性50例，女性43例，年齡21～73歲，平均(53.9±18.3)歲，透析病程6～25個月，平均(11.8±5.1)個月；原發病主要為糖尿病腎病53例，高血壓腎病32例，其他類型腎病(系統性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、梗阻性腎病等)5例。2組性別、年齡、透析時間、原發疾病分布差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①已確診為終末期腎病[6]；②MHD時間長于6個月，堅持每周規律透析3次；③血紅蛋白水平>60 g/L；④納入前3個月內病情穩定，無輸血、手術史。排除標準：①依從性不佳，不能堅持規律透析的患者；②對左卡尼汀過敏的患者；③近1個月內使用過免疫抑制劑或類似左卡尼汀的抗氧化藥物；④合并腫瘤、感染、其他器官嚴重功能不全患者。

1.3治療方法 所有患者均常規皮下注射重組人促紅素注射液(山西威奇達光明制藥有限公司，國藥準字S20053103，3 000 U/支)3 000 U/次，3次/周；常規使用葉酸，監測血壓，視情況調整降壓藥，維持水電解質平衡。

對照組予以普通碳酸氫鹽透析液進行透析，采用貝朗Diapact血液透析機(德國貝朗醫療)、貝朗PS150透析器(德國貝朗醫療)，參數設置：膜面積1.5 m2，血流量0.20～0.28 L/min，透析液流量0.5 L/min。每次透析4 h，每周透析3次，連續治療3個月。

觀察組使用與對照組相同的透析機與透析器，采用PW-8二級反滲透系統，在透析機后安裝EF-02微粒子過濾器獲得超純透析液(菌落數<0.1 CFU/mL，內毒素濃度<0.03 EU/mL)，透析參數同對照組。于每次透析結束第2天靜脈注射左卡尼汀(上海新亞藥業有限公司，國藥準字H20041328，1 g)2 g。每次透析4 h，每周透析3次，連續治療3個月。

1.4觀察指標

1.4.1生存質量 采用漢化版SF-36健康調查簡表(the MOS 36-item Short Form Health Survey，SF-36)在治療前和治療3個月后對2組生活質量進行問卷調查。SF-36包括綜合健康狀態(general health，GH)、精神健康(mental health，MH)、生理職能(role-physical，RP)、情感職能(role-emotional，RE )、社會功能(social function，SF)、生理功能(physical function，PF)、活力(vitality，VT)及軀體疼痛(bodily pain，BP)8個維度。每個維度總分100分。評分=(實際得分-最低可能分值)/可能分值間距×100%[7]。分數越高表示生存質量越高。

1.4.2炎癥因子 2組在治療前和治療3個月后無菌采集空腹肘靜脈血5 mL，離心獲得血清，使用酶聯免疫吸附法檢測血清中的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)及白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)的水平，操作步驟按照試劑盒說明書進行。

1.4.3氧化應激指標 2組在治療前及治療3個月后無菌采集空腹肘靜脈血5 mL，離心獲得血清，使用氧化應激指標試劑盒(江蘇凱基生物)測定血清中的丙二醛(malondialdehyde，MDA)、肝蛋白(superoxide dismutase，SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)的水平，操作步驟按照試劑盒說明書進行。

1.4.4心功能指標 2組在治療前及治療3個月后使用飛利浦SONOS 5500心臟超聲測定室間隔舒張末期厚度(left ventricular septum thickness,LVST)、左心室射血分數(left ventricular ejection fractions,LVEF)、心排血量(cardiacoutput,CO)等心功能指標水平。

1.4.5irisin、s-Klotho水平 2組在治療前及治療3個月后無菌采集空腹肘靜脈血5 mL，離心獲得血清，采用酶聯免疫吸附法，分別使用irisin試劑盒(武漢默沙克生物)及s-Klotho試劑盒(武漢默沙克生物)測定血清irisin和s-Klotho的濃度，檢測步驟按試劑盒說明書操作。

1.4.6并發癥發生情況 記錄2組在透析過程中發生的血壓不穩定，由于低鈣等原因導致的痙攣，由于鈣磷代謝紊亂導致的皮膚瘙癢，睡眠時雙下肢不適感及以前未發生過的心律失常情況[8]。

1.5統計學方法 應用SPSS 18.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2組透析充分性均采用《慢性腎臟病及透析臨床實踐指南Ⅱ》進行評估，所有患者均透析充分達標；治療過程中，觀察組有1例出現發熱畏寒，診斷為上呼吸道感染，經所有患者均未出現透析相關的畏寒發熱等感染征象。

2.12組治療前后SF-36評分比較 治療前，2組各維度SF-36 評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組各維度SF-36評分均明顯高于治療前，觀察組各維度SF-36評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，2組IL-6、TNF-α、CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組IL-6、TNF-α、CRP水平均明顯低于治療前，觀察組IL-6、TNF-α、CRP水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.32組治療前后SOD、MDA及GSH-Px水平比較 治療前，2組SOD、MDA及GSH-Px水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組SOD、MDA及GSH-Px水平明顯低于治療前，觀察組SOD、MDA及GSH-Px水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

2.42組治療前后心功能比較 治療前，2組各項心功能指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組CO和LVEF水平明顯高于治療前，觀察組CO和LVEF水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，2組LVST水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

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表1 2組治療前后SF-36評分比較Table 1 Comparison of SF-36 health scores before and after treatment between two groups 分)

*P值<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

表2 2組治療前后IL-6、TNF-α、CRP水平比較Table 2 Comparison of the levels of IL-6, TNF-, and CRP before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

表3 2組治療前后SOD、MDA及GSH-Px水平比較Table 3 Comparison of the level of SOD、MDA and GSH-Px before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

表4 2組治療前后LVEF、LVST及CO水平比較Table 4 Comparison of the levels of LVEF, LVST and CO before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.52組治療前后irisin和s-Klotho水平比較 治療前，2組irisin和s-Klotho水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組irisin和s-Klotho水平明顯高于治療前，觀察組irisin和s-Klotho水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

2.62組并發癥發生情況比較 所有患者均堅持定期血液透析。觀察組并發癥發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表6。

表5 2組治療前后irisin及s-Klotho水平比較Table 5 Comparison of the levels of irisin and s-Klotho before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

表6 2組并發癥發生率比較Table 6 Comparison of complications between two groups (n=93，次數，%)

3 討 論

作為終末期腎病的主要治療方法，透析可分解患者血液中的各種分子與離子，調整血液的酸堿與水電解質平衡，但是在濾過患者尿素等毒素，也將營養物質濾過，使機體缺氧，導致氧化應激系統的功能失調，從而誘發一系列的MHD并發癥[9]。透析液通過半透膜直接與患者血液進行離子和分子交換，其質量對透析的效果起到十分重要的作用，當其存在細菌污染時，可誘發感染、炎癥等多種并發癥。因此，調整MHD患者體內的氧化應激系統，改善細胞微炎癥狀態對于患者的生存質量以及預后至關重要。本研究觀察組采用左卡尼汀聯合超純透析治療MHD患者，與單純常規維持性血液透析患者比較。

SF-36量表具有良好的信效度，能夠在多個維度全面反映透析患者的生活質量。本研究結果顯示，治療后，觀察組各維度SF-36評分均高于對照組(P<0.05)，提示觀察組生活質量高于對照組，可能由于左卡尼汀可調節和維持細胞的營養狀態。機體的營養狀態與患者生存質量有密切關系。劉革非[10]研究結果顯示，左卡尼汀可有效提高血液透析患者的生活質量。

國外研究發現，細胞微炎癥狀態在終末期腎病患者中十分常見，可能與終末期腎病的發生發展有關，其中以IL-6及TNF-α等炎癥因子常見[11]。當IL-6及TNF-α水平上調時，可引起血管內皮炎癥，導致心血管事件的發生，因此，對血清炎癥因子的監測科有有效地預測患者心血管事件。CRP是臨床最常用的炎癥指標之一，可以提示患者體內的炎癥反應。使用左卡尼汀靜脈注射，起到抗氧化作用，調節細胞代謝，促進炎癥緩解。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清炎癥因子水平低于對照組(P<0.05)。林燕等[12]研究結果顯示，左卡尼汀可降低MHD患者的CRP、IL-6、IL-8及TNF-α等炎癥因子水平，本研究結果與之相似。但本研究結果炎癥因子水平低于相關研究，可能是由于本研究觀察組使用超純透析液進行透析，超純透析液與普通透析液相比，可有效地清除多種炎癥因子，且其純凈度較高，較少產生新的炎癥反應。

氧化應激反應是炎癥的重要組成部分，SOD、MDA及GSH-Px是調節氧化應激反應的重要因子，SOD、GSH-Px具有抗氧化應激反應的作用，MDA具有促進氧化應激的作用[13]。監測SOD、MDA及GSH-Px水平可以提示患者體內的氧化應激反應情況。本研究結果顯示，治療后，觀察組SOD、GSH-Px水平高于對照組，MDA水平低于對照組。由于觀察組使用左卡尼汀靜脈注射，人體卡尼汀具有抗氧化作用，可通過緩解氧化應激反應來抑制慢性炎癥的發生發展，左卡尼汀作為外源性卡尼汀，靜脈注射可直接補充患者血漿中的卡尼汀，增強抗氧化作用，緩解氧化應激反應，調節氧化應激相關因子的水平。陳熙軍等[14]采用左卡尼汀聯合蔗糖鐵治療血液透析患者，治療后患者氧化應激指標明顯降低。

脂質過氧化在心力衰竭心肌重構過程中起到重要作用。本研究結果顯示，治療后，觀察組CO和LVEF水平明顯高于對照組(P<0.05)。提示使用超純透析液聯合左卡尼汀治療MHD患者可改善心功能，減輕心室重構。其機制可能是靜脈使用左卡尼汀提升患者血中的卡尼汀濃度，提高體內抗氧化的能力，通過緩解氧化應激反應減輕心肌細胞內脂質過氧化，并改善心肌細胞的能量代謝，改善心功能，延緩心臟重構。同時超純透析液有效濾過循環中對心臟有毒性作用的物質，減輕心臟毒性。有研究顯示，左卡尼汀可促進心肌能量代謝，并抑制心肌細胞凋亡，保護心肌功能，可提高心肌的耐氧能力，改善心功能[15]。

irisin是與運動能力、肌肉收縮及能量代謝相關的細胞因子，在心臟中高表達[3]。有研究顯示，由于irisin可抑制心肌細胞線粒體再生，減少心肌能量消耗，irisin與心力衰竭的嚴重程度相關[14]。s-Klotho在腎臟中高表達。s-Klotho可緩解終末期腎病患者的血管鈣化，其機制可能是該蛋白抑制腎小管磷的重吸收及體內維生素D的生物合成。本研究結果顯示，治療后，觀察組irisin及s-Klotho水平明顯高于對照組(P<0.05)。提示左卡尼汀聯合超純透析對患者irisin和s-Klotho水平有明顯的改善作用。

本研究結果顯示，觀察組并發癥發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。提示超純透析聯合左卡尼汀可有效降低透析并發癥發生率，其安全性高于傳統透析。

綜上所述，MHD患者使用左卡尼汀聯合超純透析，顯著改善炎癥狀態和氧化應激，提升心功能，并降低外周血irisin、s-Klotho表達。