紅細胞分布寬度聯合血清胱抑素C早期診斷慢性阻塞性肺疾病繼發肺動脈高壓的價值

袁勝芳，宋 寧，王 布，馬士民，趙建清

(1.河北北方學院附屬第一醫院呼吸與危重癥學科，河北 張家口 075000；2.河北醫科大學第二醫院感染性疾病科，河北 石家莊 050000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種累及氣道、肺泡壁和肺血管的慢性炎癥性疾病，該疾病常呈進行性發展，其特征為不完全可逆的氣流受限[1]。COPD在我國有著較高的發病率，有研究發現我國國內40歲以上人群COPD的發病率達13.7%[2]。該疾病主要累及肺臟，后期可合并肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病、肺性腦病及腎功能不全等多種并發癥，引起全身不良反應。其中肺動脈高壓若不能及早發現、干預，可發展為慢性肺源性心臟病，增加患者的死亡風險，并嚴重影響患者的生存健康與質量[3]。因此迫切需要尋找客觀的非侵入性的同時具有預后意義的生物標記物，并早期診斷由COPD導致的繼發性肺動脈高壓。紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是反映外周血紅細胞體積異質性的參數，相關研究表明RDW可以用來預測惡性腫瘤、呼吸系統以及心血管系統疾病的病死率[4]，而且也有研究表明RDW與COPD繼發肺動脈高壓存在一定的相關性[5]。胱抑素C(serum cystatin C,Cys-C)是血生化中的一項檢測指標，為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族的成員，是一種低相對分子質量非糖化堿性蛋白質，表達于所有有核細胞表面上，近年來，對Cys-C的研究也逐漸擴展至其與COPD以及繼發肺動脈高壓的關系上。本研究通過探討RDW與Cys-C早期診斷COPD繼發肺動脈高壓的診斷價值，明確RDW與Cys-C聯合后對于早期診斷COPD繼發性肺動脈高壓的診斷價值，從而能夠為COPD繼發肺動脈高壓的早期診斷提供新的診斷指標及診斷方法，降低誤診率及漏診率。

1 資料與方法

1.1一般資料 抽取2017年1月—2018年12月于河北北方學院附屬第一醫院呼吸科住院的COPD患者靜脈血3～5 mL，乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝，分別檢測血常規、生化常規，并通過行多普勒心動超聲測量肺動脈壓值(其中肺動脈收縮壓>40 mmHg即為肺動脈高壓，1 mmHg=0.133 kPa)，將患者分為肺動脈壓正常組與肺動脈壓升高組。肺動脈壓正常組男性55例，女性23例，年齡60～69歲，平均(74.56±8.18)歲，肺動脈壓升高組男性32例，女性12例，年齡61～92歲，平均(76.77±8.37)歲。入組標準：①納入患者疾病符合2018 GOLD臨床指南[6]；②患者入院前4周內未曾用過血液制品、華法林鈉、肝素類、阿司匹林等抗凝藥物。排除標準：①合并有胸腔積液、嚴重肺部感染、嚴重左心衰竭等并發癥患者以及其他原因導致的肺動脈高壓；②腎功能不全患者；③臨床資料不完整的患者；④患有抑郁癥、躁狂癥、精神分裂等精神疾病患者。2組患者在性別、年齡等方面的比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2靜脈RDW及Cys-C的檢測 于晨間抽取2組患者空腹靜脈血3～5 mL置于EDTA抗凝的塑料管中，充分混勻，采用邁瑞BC3000CT全自動血細胞分析儀、全自動生化分析儀 OLYMPUS AU5400及原裝配套試劑分別檢驗RDW及Cys-C。

1.3統計學方法 應用SPSS 21.0統計學軟件處理數據。計量資料比較采用t檢驗，利用受試者工作曲線(receiver operator characteristic curve， ROC曲線)分別計算RDW和Cys-C診斷COPD繼發肺動脈高壓的敏感度、特異度，評估兩者的診斷價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組RDW和Cys-C比較 肺動脈壓升高組RDW高于肺動脈壓正常組[(52.60±7.29) fLvs(44.29±4.33) fL](t=7.898，P<0.01)；Cys-C也高于肺動脈壓正常組[(1.49±0.35) mg/Lvs(1.02±0.29) mg/L](t=7.813，P<0.01)。

2.2RDW和Cys-C 對早期診斷COPD繼發肺動脈高壓的診斷價值 分別繪制RDW和Cys-C診斷COPD繼發肺動脈高壓的ROC曲線(圖1)，得到曲線下面積(area under curve AUC)分別為0.844和0.849，取最靠近坐標左上方的點最佳臨界值，對應的RDW與Cys-C的敏感度分別為75.9%和84.1%，特異度分別為85.9%和75.6%，通過公式“約登指數=敏感度+特異度-1”計算得出相對應的約登指數分別為0.618和0.597。

圖1 RDW和Cys-C分別診斷COPD繼發肺動脈高壓的ROC曲線
A.RDW診斷COPD繼發肺動脈高壓的ROC曲線；B.Cys-C診斷COPD繼發肺動脈高壓的ROC曲線
Figure1ROCcurvesofRDWandCys-CinthediagnosisofpulmonaryhypertensionsecondarytoCOPD

2.3RDW和Cys-C聯合早期診斷COPD繼發肺動脈高壓的診斷價值 通過Logistic regression計算出RDW與Cys-C聯合診斷COPD繼發肺動脈高壓的預測概率后繪制ROC曲線(圖2)，其AUC為0.926，兩者聯合診斷COPD繼發肺動脈高壓的敏感度和特異度分別為90.9%和87.2%，約登指數為0.781。

2.4RDW、Cys-C與聯合診斷COPD繼發肺動脈高壓ROC曲線比較 將RDW、Cys-C與聯合診斷COPD繼發肺動脈高壓的ROC曲線繪制于同一圖中，RDW和Cys-C診斷COPD繼發肺動脈高壓的ROC曲線下面積分別為0.844和0.849，兩者聯合診斷COPD繼發肺動脈高壓的ROC曲線下面積為0.926，見圖3。

圖2 RDW和Cys-C聯合診斷COPD繼發肺動脈高壓的ROC曲線
Figure2ROCcurveofRDWcombinedwithCys-CinthediagnosisofpulmonaryhypertensionsecondarytoCOPD
圖3 RDW、Cys-C與聯合診斷COPD繼發肺動脈高壓ROC曲線
Figure3ROC curve comparison of ROW,Cys-C diagnosis and combined diagnosis of pulmonary hypertension secondary to COPD

3 討 論

COPD是臨床上常見的肺部疾病，該疾病常常受空氣污染、吸煙等影響，同時與社會經濟地位有一定關系，因而農村的發病率高于城市，同時由于基層醫院的醫療條件及醫療技術的欠缺，患者的經濟條件及依從性較差，造成了該疾病在我國具有發病率高，就診率低，但是致殘、致死率高的特點，嚴重影響了患者的生存期及生活質量。慢性肺源性心臟病是COPD終末期患者最常見的并發癥之一，盡管該過程發展較緩慢，但仍增加了COPD患者的死亡風險。COPD繼發肺動脈高壓是發展為慢性肺源性心臟病的關鍵環節，因此早期判斷COPD患者是否發生繼發性肺動脈高壓尤為重要。診斷肺動脈高壓的金標準為右心導管檢查，但該檢查為有創檢查，患者往往很難接受，多普勒心動超聲是目前輔助診斷肺動脈高壓最常用的無創檢查，但由于基層醫院醫療條件、醫務人員技術受限，該項技術常常不能普及，而RDW和Cys-C這兩項指標均為傳統檢測項目，檢測方法簡單，花費少，可以在基層醫院推廣和應用，對于診斷COPD繼發肺動脈高壓具有廣泛的應用前景。

本研究結果顯示，肺動脈高壓組RDW及Cys-C水平均高于肺動脈壓正常組。RDW是血常規中的一項檢測指標，主要用于診斷缺鐵性貧血與治療療效的觀察、還可用于與小細胞低色素性貧血的鑒別診斷及貧血分類等。Cys-C是血生化中的一項檢測指標，為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族的成員，可以比血清肌酐更好地反映腎小球的濾過功能，并且其血漿濃度不受性別、年齡及肌肉組織的影響，這一點更優于鈉尿肽[7]。有研究表明，Cys-C可以抑制蛋白酶水解相關細胞，并通過影響抗蛋白酶以及蛋白酶的平衡繼而影響繼發性肺動脈高壓[8]。當COPD患者繼發肺動脈高壓時，可造成體循環淤血，肺循環阻力增加，從而加重機體的缺氧和二氧化碳潴留，導致骨髓代償機制增強，骨髓造血功能亢進，同時刺激紅細胞生成素生成增多，最終導致繼發性紅細胞增多，引起RDW升高；另外，低氧血癥可促進炎性細胞釋放具有蛋白酶活性的細胞因子，導致蛋白酶系統激活，使血清中Cys-C水平代償性升高。

越來越多的研究顯示RDW和Cys-C對由COPD導致的繼發性肺動脈高壓存在一定的診斷價值。Seyhan等[9]對250例COPD患者研究發現，RDW與肺動脈高壓、右心功能不全呈正相關，并且可以成為導致COPD患者死亡的高危因子。Rhodes等[10]對存在肺動脈高壓患者研究發現，RDW是導致肺動脈高壓患者死亡的獨立危險因素，相對于B型腦鈉肽，檢測方法更簡單，成本更低廉，并且能夠更好的預測肺動脈高壓，推測出RDW或許能夠成為COPD繼發肺動脈高壓的一個標志物。Sincer等[11]提出RDW是COPD患者合并右心衰竭的獨立預測指標，并且發現當RDW>17.7時可以有效鑒別COPD和COPD合并右心衰竭，其特異度為93.5%，敏感度為72%。王麗紅等[12]及張鵬等[13]均研究發現RDW值隨著肺動脈壓力的升高而升高，并且兩者之間呈顯著正相關，認為RDW可作為COPD繼發肺動脈高壓的評估指標之一。Fenster等[14]發現在肺動脈壓增高組中，患者血清中Cys-C明顯升高。但是目前在Cys-C與肺動脈高壓嚴重程度相關性的研究上，研究結果有所不同。在COPD繼發肺動脈高壓者患者中，其血清Cys-C水平升高并且與肺動脈高壓的嚴重程度呈正相關，認為檢測血清 Cys-C 水平對于判斷COPD繼發肺動脈高壓具有一定的臨床意義。然而周玎等[15]比較了 RDW 和 Cys-C對COPD 繼發肺動脈高壓的預判價值發現，血清中RDW的水平與肺動脈高壓嚴重程度呈正相關，而Cys-C 的水平與肺動脈高壓的嚴重程度無顯著相關性，但研究結果顯示兩者在診斷COPD繼發肺動脈高壓的曲線下面積均在0.7之上，提示他們均有較好的診斷效果，并且兩者對 COPD合并肺動脈高壓的預測準確性無明顯差別。

本研究結果顯示，與肺動脈壓正常組比較，肺動脈壓升高組血清中RDW和Cys-C的水平均顯著升高，差異有統計學意義。同時分別對RDW和Cys-C診斷COPD繼發肺動脈高壓做了分析，并確定了單項指標對COPD繼發肺動脈高壓的預測價值。評價試驗指標診斷價值的重點在于其是否具有較高的敏感度和特異度，就單項指標來看，RDW與Cys-C診斷COPD繼發肺動脈高壓的AUC分別為0.844和0.849，兩者的AUC均在0.7之上，均具有較好的診斷效果。其中RDW與Cys-C診斷COPD繼發肺動脈高壓的敏感度分別為75.9%和84.1%，RDW和Cys-C診斷COPD繼發肺動脈高壓的特異度分別為85.9%和75.6%。由此可以看出，在RDW和Cys-C對于COPD繼發肺動脈高壓的診斷價值中，RDW雖然具有較高的特異度，但是敏感度較低，容易造成誤診，而Cys-C雖然具有較高的敏感度，但是特異度較低，容易造成漏診，因此這兩種指標單項診斷COPD繼發肺動脈高壓時均具有不足之處。

實驗室的指標有很多往往可以聯合診斷疾病，從而提高診斷的敏感度和特異度以彌補單項診斷疾病的不足。本研究中RDW和Cys-C聯合診斷COPD繼發肺動脈高壓的AUC為0.926，約登指數為0.781，相對應的敏感度和特異度分別為90.9%和87.2%，兩者聯合診斷COPD繼發肺動脈高壓的診斷價值相對于單獨診斷的診斷價值均有了很大的提高，從而降低了誤診率和漏診率，對早期診斷COPD繼發肺動脈高壓有著更好的診斷價值。但該研究仍存在病例樣本量少，病例結構不夠細化等不足，未來需要改進不足以建立更詳細、合理的診斷模型，從而優化RDW聯合Cys-C診斷COPD繼發肺動脈高壓的價值。

綜上所述，RDW和Cys-C對于COPD繼發肺動脈高壓具有一定的診斷價值，兩者聯合可提高診斷COPD繼發肺動脈高壓的敏感度和特異度，降低誤診率及漏診率。