舌下微循環測量指標的研究進展

彭 拓 張媛莉

廣東醫科大學附屬醫院重癥醫學科，廣東省湛江市 524001

休克的微循環功能障礙是一種全身性的現象，其特征是灌注微血管密度減少和血流不均勻性增加。這些毛細血管血流的改變先于細胞應激和缺氧誘導的基因表達，導致器官功能障礙的發展。事實上，微循環改變比整體血流動力學參數更能決定預后。危重患者血流動力學復蘇的主要目的是恢復微循環灌注和組織氧合，防止器官持續缺氧，以維持主要器官功能。然而，即使有效地優化了體循環血流動力學參數(如：心臟前負荷、心排血量、血壓和中心或混合靜脈血氧飽和度)，死亡率依然很高。由此可見，體循環的血流動力學指標與微循環存在不一致性。因此，(早期)目標導向治療不能僅限于體循環參數，還需要監測微循環、將微循環的復蘇納入整個復蘇的治療中，從而降低這些危重病人潛在的死亡率。在本文中，概述了微循環圖像測量指標在重癥監護患者中的研究進展。

1 微循環圖像流動性參數

1.1 MFI=流動性指數 MFI是描述微血管流動指數的微循環參數，可反映微循環血管灌注的質量。通過將圖像分為四象限，根據畫面流動的類型對每一象限進行半定量賦值，0=血流無流動，1=間歇流動，2=緩慢流動，3=連續流動。在灌注計算中，將流動分數≥2(緩慢或連續流動)的血管段定義為灌注血管。通過手工繪制血管并通過視覺進行流動性評分，最終由四象限數值取平均值得出MFI[1]。目前臨床上較多采用的MFI閾值是基于先前健康志愿者MFI范圍的研究，將小血管的MFI<2.6定義為異常[2-3]。

相對于其他微循環指標，MFI的優勢在于可以在床旁直接得到評估，而不需要進行強制性的離線分析，這可以最大限度地提高研究結果的臨床適用性。一項涉及全球36個ICU的國際多中心前瞻性觀察性研究中發現，持續的微循環休克與不良結果相關，在疾病過程中微循環灌注增加的患者可能有更佳的預后[4]。心動過速患者的住院死亡風險與異常的微血管血流指數MFI獨立相關，微循環改變合并心動過速與醫院死亡率升高獨立相關。同時，在多變量分析中發現乳酸水平> 1.5mmol/L與MFI<2.6獨立相關。對微循環和乳酸鹽的連續測量可以更清楚地揭示微循環休克器官功能障礙的時間進程，但該研究缺乏血流動力學監測；沒有提供關于影響乳酸清除率的因素或影響乳酸代謝藥物的詳細信息。通過這一研究，微循環改變可以獨立于全身血流動力學改變而發生，并且這些微循環改變與不良臨床結果獨立相關。這可能對ICU的治療策略產生影響。另一項研究發現MFI>2.5不是充分復蘇微循環的適當目標，微循環導向需要更多液體量，且在減少器官衰竭方面并未表現出明顯優勢[5]。但該研究仍存在不足，實驗組與對照組在膿毒癥類型上存在差異，實驗組以腹腔感染多見，對照組以肺部感染多見。

在膿毒癥休克患者血壓調控中，指南已建議有高血壓病史的患者應控制在較高的血壓，但尚無具體方案和數值，一項研究分析了高血壓合并膿毒癥休克患者平均動脈壓對微循環的影響，使用去甲腎上腺素使血壓至正常水平，通過監測MFI，發現增加平均動脈壓至正常水平可以改善微循環，MFI從2.45升高到2.80[6]。另一項研究也分析了感染性休克患者血壓調控，升高平均動脈壓至85～90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，可改善舌下微循環，MFI參數較對照組升高，MFI從2.1升高到2.4[7]。雖然維持較高的血壓可改善微循環，但其因果關系仍需進一步研究。

一項前瞻性、觀察性研究分析了低血容量性休克舌下微循環的變化，發現低血容量性休克患者輸注1U紅細胞后，對大循環參數(動脈壓、心臟指數、心率、脈壓變化)無影響，但MFI顯著升高(2.3提高到2.7)[8]。本研究中，失血性休克患者輸血后，舌下微血管血流及血管密度明顯改善，毛細血管異質性降低，但未改變大血管參數。輸血后大血管參數與微血管變化無相關性。但該研究納入例數少、沒有設盲，且只研究了紅細胞1U的作用，可能需要更進一步的研究支持。然而，有相關文獻報道，在感染性休克中，輸注紅細胞并未改變舌下微循環甚至可能導致微循環的惡化，輸注紅細胞后微血管效應很不穩定，并且依賴于基礎微血管灌注。這可能提示微循環灌注評價可能更關鍵，而不應僅僅關注于血紅蛋白濃度。

1.2 PPV=灌注血管比例 PPV是描述象限內灌注血管所占比例的微循環參數，也是反映血管灌注質量的指標，由灌注血管長度與總血管長度比值計算得出，反映灌注血管占總血管的比例。一項研究分析了膿毒癥休克患者Pv-aCO2與微循環之間的關系，發現膿毒癥患者Pv-aCO2的變化與PPV的變化有顯著的相關性[9]。同時，亦發現Pv-aCO2與全身血流動力學變量相關性較低。Pv-aCO2與PPV獨立相關，Pv-aCO2的變化與同一時間間隔內PPV的變化有顯著的相關性。這可能提示CO2的積累至少在一定程度上與炎癥狀態下的微循環血流異常有關。但這項研究仍存在一些不足之處，使用混合靜脈血來評估Pv-aCO2梯度，這可能不適用于中心靜脈血Pv-aCO2梯度。該研究尚無法說明微循環變量和Pv-aCO2之間的因果關系，膿毒性休克中Pv-aCO2值升高與微循環功能障礙有關，Pv-aCO2的變化是否可以用來追蹤微血管灌注的變化仍有待確定。另一項關于膿毒癥休克的回顧性研究分析了微循環改變與預后的關系，發現在血流動力學參數優化至相對穩定的狀態下，微循環指標發生顯著的變化，存活率隨著PPV嚴重改變而顯著下降[10]，在膿毒癥的后期，微循環的改變不太明顯，但很少正常化，即使在幸存者中也是如此，PPV可能是微循環的最佳變量，并且在不同時間點的多重邏輯回歸模型中都保持了這種相關性，提示這可能是死亡率的最強預測因子。在膿毒癥休克患者血壓調控中，一項研究發現增加平均動脈壓至正常水平可以改善微循環，PPV從85%升高到92%[6]。另一些研究亦發現升高平均動脈壓至85～90mmHg，可改善舌下微循環，PPV參數較對照組升高[7]。但未進一步說明其因果關系。

另一項關于創傷性失血性休克患者的研究發現，盡管止血后恢復了大循環，但舌下微循環仍受到至少72h的損害[11]。大血管血流動力學的恢復與微血管血流動力學的恢復無關聯。此外，該研究還發現高SOFA患者的PPV值明顯低于SOFA評分低的患者PPV值，初始的PPV可能是高SOFA患者的良好預測指標。提示早期微循環障礙與創傷性失血性休克后出現器官衰竭有關。此外，復蘇過程中微循環流量的增加與24h內器官衰竭發生率相關，但在整體血流動力學方面沒有實質性差異。該研究支持了復蘇過程中微循環的改善可能減輕膿毒癥患者器官衰竭的假設。但由于納入患者數量少，為了確定微循環變化與SOFA評分和器官功能障礙之間的聯系，仍需進一步研究。

2 密度指標

2.1 TVD=總血管密度 TVD是描述象限內總血管密度(包含大、中、小血管)的微循環參數，由總血管長度除以視野內總面積得出。

一項研究分析了膿毒性休克患者微循環灌注受損與死亡率之間的關系，發現血管密度參數TVD與死亡率之間存在相關性，相較初始TVD，隨著時間變化的TVD對預測死亡率更為重要[12]。該研究還發現TVD與預后的相關性高于單純的血流參數(如MFI、PPV)，這可能提示血液輸送氧氣的能力至關重要，紅細胞的存在可能比它們流動的速度更重要。該研究也存在一些不足之處，因為舌下微循環的采集特點，多中心研究的操作者有不同的微循環流圖像采集的經驗，圖像采集可能影響了結果。

心源性休克多由于微循環功能障礙導致器官衰竭，早期識別高危患者和低危患者至關重要。一項研究分析了心源性休克合并急性心肌梗死患者微循環的變化，發現IABP治療并不影響TVD，有無IABP治療的患者在微循環方面沒有差異，但微循環參數與死亡時間有顯著相關[13]。提示TVD可能是不良預后的有效預測因子，有助于識別高危患者，可用于判斷心源性休克的嚴重程度并預測預后，利于優化藥物治療，且對治療升級到機械輔助裝置的決策有臨床意義，但改善舌下微循環的治療策略對心源性休克患者預后的影響仍需進一步研究。

靜脈—動脈體外膜氧合(VA-ECMO)越來越多地被用于心源性休克的治療，對于心源性休克患者，VA-ECMO撤機策略主要基于超聲心動圖參數，左心室功能參數被認為是成功脫機的良好預測因素，一項研究發現，與超聲心動圖參數相比，TVD是判斷成功脫離VA-ECMO的特異性和敏感性指標，舌下微循環可作為判斷是否成功脫離VA-ECMO的一個新的潛在指標[14]。成功撤機的患者基線TVD明顯高于撤機失敗的患者，盡管撤機成功和撤機失敗患者的整體血流動力學相當，但微循環參數存在顯著差異。在嘗試撤機期間，心源性休克的恢復表現在微循環中，這與超聲心動圖顯示的心臟完全恢復一致。舌下微循環評估和超聲心動圖心臟功能評估在區分撤機成功和撤機失敗的患者中是可匹配的。但微循環變化更為迅速，在ECMO流量降低后2min內即可觀察到變化。該研究的優勢在于所有的測量都是在同一區域(單點)進行的。這種方法能夠評估單個微血管對ECMO流量的響應，而不是比較不同位置和不同時間點的圖像微循環參數的平均值。發現經VA-ECMO患者在嘗試撤機期間的TVD在2min內發生了本質的改變，并預測了心源性休克后的心臟恢復情況。但該研究也存在一些不足之處，首先，這是一項單中心觀察性研究，此外，僅對符合撤機條件的患者進行超聲心動圖和全身血流動力學分析，以及測量同一舌下區域的微循環參數。對VA-ECMO的監測微循環仍需進一步研究以指導ECMO撤機。

2.2 PVD=灌注血管密度 描述象限內灌注血管密度的微循環參數，是反映功能性血管密度的指標，反映灌注血管占總血管的比例。由灌注血管總長度除以視野內總面積得出。

目前的研究強調了微循環障礙在心臟驟停后患者中的作用。在心源性休克中，心肺復蘇后綜合征已被認為是心肺復蘇效果差的主要原因之一，心臟驟停時間的延長會導致更嚴重的腸道微循環紊亂，因此腸道微循環更容易由于心排血量減少而受損。腸道屏障完整性在全身性炎癥反應綜合征、敗血癥和多器官功能衰竭的發生發展中起著關鍵作用。但直接在體內觀察腸道微循環在臨床上是不可行的，因此很難進行早期檢測，為此，一項研究探討了心肺復蘇后腸道微循環的變化，并將這些變化與舌下微循環和復蘇后綜合征的嚴重程度聯系起來，發現PVD與心肌功能減弱、炎癥細胞因子水平升高密切相關，隨著心臟驟停和復蘇時間的延長，腸道和舌下微循環血流量均顯著下降，腸道微循環功能障礙與復蘇后綜合征的嚴重程度密切相關[15]。舌下微循環變化與腸道微循環變化密切相關，為復蘇后監測提供了新的選擇。但該研究的不足之處在于研究的是漿膜層的微血管系統，而不是黏膜層。這兩個部位的微循環變化可能是不同的。其次，沒有探討作為復蘇后綜合征重要組成部分的神經功能。運動和壓力偽影會影響圖像分析，本研究沒有測量可能影響腸壁微循環血流的腹腔壓力。另一項研究關于心源性休克模型中，發現PVD在心跳驟停和心肺復蘇過程中反應迅速，PVD與患者預后相關[16]。雖然該研究發現體循環和微循環之間沒有相關性，但這并不意味著目前的血流動力學監測是無用的，而是強調了直接進行微循環評估的必要性。

VA-ECMO是一種為心源性休克患者提供緊急機械循環支持的有效技術。一項研究分析了心源性休克患者微循環導向VA-ECMO早期啟動對患者生存率的影響，發現存活者和非存活者在啟動VA-ECMO時全身血流動力學變量無顯著差異。然而，存活者和非存活者在所有時間點的大、小血管微循環參數均有顯著差異，灌注血管密度PVD與ICU死亡率相關[17]。提示VA-ECMO啟動時舌下微循環的PVD可用于評估心源性休克患者預后，然而，該研究仍存在一些局限性，首先，它是單中心研究，樣本量較少。其次，納入了不同病因的患者，這些患者在發病前可能有不同的微循環特性。此外，VA-ECMO還會對微循環產生影響，如血液稀釋、溶血、凝血障礙、非脈動性血流和體溫過低。

3 異質性指數(HI)

描述象限內灌注異質性的微循環參數，由△MFI與MFI平均值之比得出，反映各區域內灌流指數變異度。膿毒癥的特征是微循環血流的顯著改變，這是由于分布性休克、內皮細胞功能障礙、白細胞黏附增加、微血栓、流變學異常和功能分流導致的微循環局部灌注壓力改變所致。

一項關于膿毒癥休克患者的微循環研究中，發現死亡患者在早期目標導向治療期間與幸存者相比有更高的HI[18]。另一項基于嚴重膿毒癥休克的微循環復蘇研究中，觀察到MFI異常的患者有更高的異質性指數HI[19]，從概念上講，流速、毛細血管密度和血流異質性都可能獨立地增加膿毒癥患者急性器官功能障礙的風險。因此，血流異質性指數可能是未來膿毒癥微循環研究中一個有價值的指標。

4 展望

盡管在床旁評價微循環的技術已經取得了進展，但目前還沒有一種即時可靠的方法來量化微循環的改變。使用舌下鏡進行微循環測量的實際應用以及這些測量圖像的解釋仍然具有挑戰性。由于圖像質量偽像，通常必須丟棄大量原始數據，這主要是由于沒有統一標準的采集技術。手動追蹤血管太耗時而不適合臨床實用，導致臨床應用困難。2018年發布了第二次微循環重癥共識，提示面對休克的四種類型，應該關注不同的微循環參數[20]。同時，強調應該觀察單條血管或者單個紅細胞流速。產生正常值并不是主要的終點，未來的研究應以描述不同血流動力學和病理生理條件下的微循環指標為目標。期待未來自動化分析得以實現，減少人工干預，為可操作的結果提供數據，從而實現多中心數據可能。