對乙酰氨基酚生產工藝的改進

李遠文

(深圳技師學院，廣東 深圳 518116)

對乙酰氨基酚的化學名為4'-羥基乙酰苯胺，商品名為撲熱息痛。屬于乙酰苯胺類解熱鎮痛藥，對乙酰氨基酚的解熱鎮痛作用與阿司匹林相當,幾乎沒有抗炎抗風濕作用,對血小板和凝血時間無明顯影響,對胃腸道無明顯刺激,適合于不宜使用阿司匹林的患者,為一線止痛藥，是全世界應用最廣泛的藥物之一。1878年由Morse首次合成對乙酰氨基酚，1893年由 VonMering首先用于臨床。在美國1955年就成為非處方藥， 我國于20世紀5O年代末期開始生產[1]。對乙酰氨基酚的合成方法很多，但其核心是制備對氨基苯酚，對氨基苯酚是多種合成路線制備對乙酰氨基酚的共同中間體。

目前，國內很多醫藥原料生產廠家生產對乙酰氨基酚均采用文獻[2]方法經改良后由對氨基苯酚(p-aminophenol)通過與冰醋酸進行酰化反應，得到對乙酰氨基酚粗品，經精制純化而得成品,反應方程式如下：

由于對乙酰氨基酚的產量大，生產廠家多，市場競爭激烈，對于如何降低對乙酰氨基酚的生產成本，是各生產廠家都在認真思考和摸索的課題。一般來說，原料藥物的生產廠家對生產成本的研究主要集中在所使用原料的質量、生產工藝路線以及工藝參數控制等方面,很少關注到生產過程中的副產物稀醋酸的充分利用，筆者通過生產實踐發現,現有的生產工藝有一個明顯缺點為反應副產物稀醋酸含量較高(50%以上,g/g)，導致原料冰醋酸不能充分利用。為提高冰醋酸的利用率,我們根據化學平衡移動原理設計了用稀醋酸首先酰化的生產工藝，投料質量配比為對氨基苯酚:稀醋酸:母液:冰醋酸=1∶1∶1∶0.4。這樣，冰醋酸的用量比例由原來的1降為0.4，降低了生產成本。

具體工藝路線如下,首先讓稀醋酸、母液與對氨基苯酚進行酰化反應，一段時間后加入冰醋酸使反應進行完全，制得對乙酰氨基酚粗品,經精制后得成品，質量符合《中國藥典》規定,現將具體結果報告如下：

1 材料與設備

1.1 材料

對氨基苯酚(江蘇某化工有限公司，符合GB/T 21892-2015對氨基苯酚質量標準)，冰醋酸(江蘇某集團有限公司，符合GB/T1628-2008工業冰乙酸質量標準)，藥用脫色活性炭(符合內控標準)，焦亞硫酸鈉(符合HG/T2826-2008標準要求)。

1.2 主要設備

酰化反應釜(3000L，江蘇無錫某公司)，列管式冷凝器(山東淄博某公司)，離心機(SS1000型三足式離心機)，脫色罐(3000L，江蘇無錫某公司)，壓濾器(非標設備)，結晶罐(3000L，江蘇無錫某公司)，氣流干燥機(FG系列浙江杭州某公司)等。

2 方法

2.1 酰化

2.1.1 原酰化生產工藝

將冰醋酸和母液(醋酸含量48%～55%，g/g)投入到酰化反應釜中，開啟攪拌后投入對氨基苯酚(投料質量比為冰醋酸∶母液∶對氨基苯酚=1∶1∶1)，加熱至沸后，控制該溫度使反應3h,然后緩緩升溫至120℃并保持2h后繼續升溫，使反應最終溫度達138～140℃。取樣測定終點，合格后加入降溫稀醋酸0.75份，溫度降至20℃以下，用離心機甩濾，并用水洗滌至無酸味，得對乙酰氨基酚粗品。

2.1.2 改進后的酰化工藝

將稀醋酸(醋酸含量48%～55%，g/g )和母液(醋酸含量48%～55%，g/g) 投入到酰化反應釜中，開啟攪拌后投入對氨基苯酚,加熱至沸后,控制該溫度3h,然后緩緩升溫至120℃并保持2h,此時加入冰醋酸(投料質量配比為對氨基苯酚:稀醋酸:母液:冰醋酸=1∶1∶1∶0.4),繼續升溫，使反應最終溫度達138℃。取樣測定反應終點，合格后加入降溫稀醋酸0.75份，溫度降至20℃以下，用離心機甩濾，并用純化水洗滌至無酸味，得對乙酰氨基酚粗品。

2.2 精制

在脫色罐中將粗品質量的水加熱至近沸時投入粗品，升溫使全溶，加入用水浸泡過的脫色活性炭，用稀乙酸調節至pH值=4.2～4.6，保持沸騰10min。經壓濾器過濾至結晶罐內進行結晶，壓濾過程中加入抗氧劑焦亞硫酸鈉。通冷卻水冷卻至25℃后，用冰鹽水繼續冷卻至15℃以下，析出結晶。用離心機甩濾，純化水洗滌2遍，精制過程投料質量比為，水：粗品：活性炭：焦亞硫酸鈉=5∶1∶0.05～0.08∶0.01。

2.3 干燥

將精制后的對乙酰氨基酚用氣流干燥機進行干燥得對乙酰氨基酚干燥品。

2.4 包裝

將干燥后的對乙酰氨基酚進行包裝，包裝規格25 kg/桶。

2.5 質量考察

本次研究所生產的產品，為方便對照，參考文獻[3]的檢查項目，主要進行性狀、熔點、鑒別、酸度、含量測定等項目的檢查。

2.5.1 性狀

本品為白色結晶或結晶性粉末；無臭。本品在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶。

2.5.2 熔點

本品的熔點(藥典四部通則0612第二法)為168～172℃。

2.5.3 鑒別

本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集131圖)一致。

2.5.4 酸度

取本品0.10g,加水 10mL使溶解,依法測定(藥典四部通則 0631),pH 值應為5.5～6.5。

2.5.5 含量測定

3 結果

3.1 收率情況

為了避免偶然因素的影響和及時利用產生的稀醋酸，我們在進行批量生產時，采用改進工藝與傳統工藝交替投料生產的辦法,每次原料對氨基苯酚的投料量均為1000kg(折純后)，其他物料按上述比例投入，各生產8批，統計相同投料量(以對氨基苯酚為基準)的產品收率，并計算平均收率，分析其差異情況，具體結果見表1、表2。

表1 傳統工藝生產情況統計表

表2 改進工藝生產情況統計表

從表1、表2中可以看出,采用改進工藝與傳統工藝投料生產的產品收率相近，沒有明顯差別，說明原料對氨基苯酚的利用率大致相當，對氨基苯酚的參與反應的比率也基本相等。

3.2 檢驗結果

為減輕中心化驗室的工作量，同時也更快地獲取檢驗結果，性狀、熔點、酸度三項由生產車間的中間體化驗室進行檢驗，鑒別與含量測定由于分別用到紅外分光光度計和紫外-可見分光光度計，由公司中心化驗室進行檢驗，具體結果見表3、表4。

表3 傳統工藝檢驗結果統計表

表4 改進工藝檢驗結果統計表

表4(續)

表3、表4的結果表明，采用改進工藝與傳統工藝投料生產的產品質量均符合規定，沒有出現不合格的項目。

4 結語

圖1 生產對乙酰氨基酚反應平衡示意圖

改進后的工藝，充分利用傳統工藝的副產物—-稀醋酸，使冰醋酸的消耗明顯降低，節約了成本，增加了產品的市場競爭力。

雖然產品按照現行《中國藥典》進行檢測后，所有項目均符合規定，但開始時反應物濃度的降低，可能會發生新的副反應，產生新的雜質，在這方面仍需進一步研究。