阿奇霉素聯合甲潑尼龍治療30例小兒難治性支原體肺炎的效果及安全性探討

陳彥君 張光華 歐陽洪橋

摘 要 目的：探討甲潑尼龍聯合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia， RMPP）的臨床效果及安全性。方法：選取60例RMPP患兒隨機分為對照組（n=30，阿奇霉素治療）和觀察組（n=30，阿奇霉素+甲潑尼龍治療），觀察患兒癥狀及體征改善、炎性因子及T淋巴細胞亞群變化、不良反應及復發情況等。結果：治療后，觀察組癥狀及體征改善情況、炎性因子水平、T淋巴細胞亞群變化情況均顯著優于對照組（P均<0.05）；兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組治療后1、3、6個月復發率顯著低于對照組（P<0.05）。結論：阿奇霉素聯合甲潑尼龍治療可有效改善RMPP患兒癥狀，減輕炎癥反應，調節機體免疫功能功能，降低復發率，獲得良好治療有效性及安全性。

關鍵詞 小兒難治性支原體肺炎 阿奇霉素 甲潑尼龍 炎性因子 不良反應

中圖分類號：R977.11； R725.6 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2020）11-0024-04

Efficacy and safety of azithromycin combined with methylprednisolone in the treatment of 30 children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia

CHEN Yanjun， ZHANG Guanghua， OUYANG Hongqiao

（Department of Pediatrics， the Third Hospital of Nanchang， Nanchang 330000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of azithromycin combined with methylprednisolone in the treatment of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia （RMPP） in children. Methods： Sixty children with RMPP were randomly divided into a control group （n=30， treated with azithromycin） and an observation group （n=30， treated with azithromycin and methylprednisolone）. Symptoms and signs， changes of inflammatory factors and T lymphocyte subsets， adverse reactions and recurrence were observed. Results： After treatment， symptoms and signs， changes of inflammatory factors and T lymphocyte subsets were significantly were significantly better in the observation group than the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Azithromycin combined with methylprednisolone can effectively improve the symptoms of children with RMPP， reduce the inflammatory response and the recurrence rate， regulate the immune function of the body and has good efficacy and safety.

KEy WORDS refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children； azithromycin； methylprednisolone； inflammatory factor； adverse reaction

小兒難治性支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia， RMPP）病情嚴重，且變化速度快。有報道指出，RMPP的發生與炎性反應有關，臨床治療難度大，難以獲得理想預后，隨著病情的加重甚至可導致患兒死亡[1]。目前臨床上應用于支原體肺炎治療的首選藥物為大環內酯類抗生素，但既往研究顯示，該類藥物單獨應用于RMPP治療臨床效果及預后均欠佳[2]。本研究主要探討聯合使用阿奇霉素及甲潑尼龍對RMPP患兒治療的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取60例2018年4月—2019年5月間在本院診治的RMPP患兒，根據隨機數字表法分為對照組和觀察組各30例。對照組：男18例，女12例；年齡3～11歲，平均年齡（7.2±1.5）歲；病程：1～19 d，平均病程（5.1±1.0）d；合并癥：胸腔積液2例，呼吸衰竭2例，肺不張4例。觀察組：男17例，女13例；年齡：4～12歲，平均年齡（7.3±1.2）歲；病程：1～20 d，平均病程（5.2±1.2）d；合并癥：胸腔積液2例，呼吸衰竭2例，肺不張5例。入選患兒年齡、合并癥、病程等一般資料對比，組間差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合RMPP臨床診斷標準[3]，并經臨床影像學檢查、病原菌檢查確診；②使用大環內酯類抗生素進行1周治療后，癥狀無明顯改善；③經醫院倫理委員會批準，家屬簽署知情同意書，自愿同意患兒參與研究。

排除標準：①伴有支氣管哮喘、肺結核、支氣管發育不良、先天性免疫功能缺陷、腫瘤；②對研究所用藥物過敏；③入組前14 d內曾使用免疫抑制劑或糖皮質激素進行過治療。

1.3 方法

所有患兒入院后均立即給予常規治療，包括止咳、退熱、平喘、化痰、以及水電解質平衡維持等。在此基礎上給予對照組患者靜脈滴注阿奇霉素（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20140073）10 mg/（kg·d）治療。同時，給予患兒丙種球蛋白，靜脈注射1.5 g/kg，1次/d，連續治療3 d后改為口服阿奇霉素顆粒（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10980198）10 mg/（kg·d），連續用藥3 d后停止用藥4 d，然后再繼續服藥。共用藥治療3周。

給予觀察組患兒阿奇霉素+甲潑尼龍（Pfizer Italia Srl，注冊證號H20150245）治療，患兒常規治療及阿奇霉素使用方法均與對照組相同。甲潑尼龍使用方法如下：患兒按體重服藥2 mg/kg，1次/d，連續用藥治療2 d。治療期間嚴密觀察和監測患兒臨床癥狀及體征的變化情況，有不良反應發生時根據實際情況及時行對癥處理或停止用藥。

1.4 觀察指標及效果評估

1.4.1 癥狀、體征改善評估

觀察并記錄患兒咳嗽、發熱、肺部啰音消失等癥狀、體征消失時間及肺部影像學恢復和住院時間。

1.4.2 血清炎癥因子變化評估

治療前后在患兒空腹狀態下抽取其靜脈血5 ml作為樣本，經抗凝處理、離心處理等后取血清，通過DG5031酶聯免疫檢測儀及相應試劑行相關血清炎癥因子水平檢測，測定指標具體為白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hsCRP）。

1.4.3 T淋巴細胞亞群變化評估

患兒空腹狀態下抽取其靜脈血5 ml作為樣本行外周血T淋巴細胞亞群比例檢測。將樣本制成抗凝全血后，使用3支流式試管并進行編號，分別在各試管中加入單克隆抗體。試管1加入20 μl的CD4-PE，試管2加入20μl的CD3-PC5，試管3加入20 μl的CD8-ECD。在3支試管中均加入抗凝全血，然后行振蕩、孵育、離心等相關處理，再進行單細胞懸液制備。通過Epics XL 型流式細胞儀行相關指標檢測。樣品檢測細胞均超過30 000個，分析并計算出淋巴細胞中CD3+、CD4+、CD8+標記細胞比例，并計算CD4+/CD8+。

1.4.4 不良反應及復發評估

觀察患兒胃腸不適、面部潮紅等不良反應發生情況。治療后給予患兒6個月隨訪，了解患者治療后1、3、6個月復發情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 癥狀、體征改善及住院時間比較

與對照組比較，觀察組患兒治療后平均咳嗽消失、體溫恢復、肺部啰音消失時間以及肺部影像學恢復正常時間、住院天數均明顯更短，組間差異對比有統計學意義（P<0.05，表1）。

2.2 血清炎性因子、T淋巴細胞亞群改善效果比較

治療前檢測結果顯示，兩組患者血清炎性因子指標水平、T淋巴細胞亞群各標記細胞比例對比均無明顯差異（P>0.05）。經相應治療后，觀察組患者TNF-a、IL-6、hs-CRP水平均顯著低于治療前，且低于對照組（P<0.05），CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均顯著高于于對照組，CD8+顯著低于對照組（P<0.05，表2）。

2.3 不良反應及復發情況比較

治療后兩組均有部分患兒出現輕度不良反應，但組間不良反應總發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后1、3、6個月復發比例相比對照組均顯著更低（P<0.05，表3）。

3 討論

RMPP患兒臨床癥狀主要表現為喘息、咳嗽、發熱、頭痛、肺部濕啰音等。患病后，如患兒病情未能及時獲得診斷和治療，隨著病情的加重可引發慢性胃腸炎、腎病綜合征、心力衰竭等多種嚴重疾病，威脅患兒生命安全。大環內酯類抗生素是目前臨床應用于小兒支原體肺炎治療的常用藥物。既往研究顯示，大環內酯類抗生素應用于支原體肺炎患兒治療可獲得良好抗感染效果，改善患兒癥狀及體征，但近年來該類藥物耐藥性產生，應用效果明顯下降，其與糖皮質激素聯合使用可獲得更理想效果，但具體應用效果及安全性相關研究還相對較少[4]。

阿奇霉素分子結構有良好穩定性，在分子脫水抑制方面發揮著重要作用，對肺炎鏈球菌、肺炎支原體等均表現出良好抗菌效果[5]。甲潑尼龍是應用較為普遍的一種合體糖皮質激素，應用過程中表現出良好抗炎、抗過敏作用[6]。藥理研究顯示，甲潑尼龍對炎性細胞因子、脂質介導產物均可產生有效抑制作用[7]。有報道指出，RMPP臨床治療中早期使用甲潑尼龍可縮短抗生素使用時間，加快患兒癥狀改善時間，但須對藥物劑量進行嚴格控制，避免引發藥物不良反應[8]。阿奇霉素、小劑量甲潑尼龍聯合使用，可顯著提高藥效，進而使患者臨床癥狀、體征獲得更快緩解，縮短其康復時間。研究中，觀察組接受治療后，患者咳嗽、發熱及肺部啰音、肺部影像學恢復正常時間、住院天數與對照組比較均明顯更短，組間差異對比有統計學意義。動物研究顯示，甲潑尼龍與大環內酯類抗生素聯合使用可使小鼠血清中炎性因子水平明顯降低，促進整體免疫功能明顯改善[9]。本研究中給予觀察組聯合方案治療后，該組患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP幾項炎性因子水平明顯低于治療前，同時低于對照組，CD3+、CD4+、CD8+幾項T淋巴細胞亞群標記細胞比例改善程度也明顯大于對照組，差異對比均有統計學意義。由此可知，用于觀察組的聯合用藥方案，可使RMPP炎癥反應獲得更大程度控制，可促進機體免疫功能獲得顯著改善，與譚紅梅等[4]研究結果保持良好一致性。這對疾病復發風險降低，患兒生活質量改善均具有重要意義。在安全性方面，兩組均僅有少數患兒出現腸道不適、面部潮紅等輕度不良反應，經對癥處理或停藥后癥狀均獲得良好緩解，兩組不良反應總發生率對比差異無顯著性。但觀察組患兒治療后1、3、6個月疾病復發率相比對照組均顯著更低。