13 種干預方案治療腦卒中吞咽困難效果的網狀Meta 分析

韓春彥，趙 存，王興蕾，姚 麗，田金徽，張麗紅，豆欣蔓，*

（1.蘭州大學護理學院，甘肅730000；2.蘭州大學第二醫院；3.蘭州大學循證醫學中心）

吞咽困難是腦卒中病人最常見并發癥之一，發生率高達81%[1-2]，主要表現為吞咽時間延遲、肌肉協調性差、肌力減弱[3]，引起口腔內食物殘留、咽池積水、反胃以及誤吸食物或分泌物[4-6]，從而導致吸入性肺炎、營養不良、脫水和窒息等并發癥，嚴重影響病人的生命質量[7]，甚至危及病人生命，且伴隨著沉重的經濟負擔。有研究顯示，發生吞咽困難的腦卒中病人要比未發生的病人多花費4 510 美元[8]，死亡率增加了2.6倍[9]。因此，對吞咽困難病人進行有效干預和治療具有重要意義。目前,腦卒中吞咽困難的治療方法包括吞咽訓練、傳統康復治療、針灸、電針、神經肌肉電刺激、無創腦刺激（NIBS）、肌電生物反饋療法以及各種治療方法之間的聯合應用[10-11]。無論哪一種干預方案，均能促進吞咽功能的恢復。然而，不同干預方案孰優孰劣尚不明確，因此，評價不同干預方案治療腦卒中吞咽困難的效果具有必要性和現實意義。網狀Meta分析(network Meta-analysis,NMA)是由傳統的Meta分析發展而來, 從標準兩組試驗的直接Meta 分析擴展為同時將一系列多個不同處理因素進行相互分析比較的方法[12]。網狀Meta 分析最大的優越性在于能將治療同類疾病的不同干預措施匯總后進行定量化的統計分析比較，并按照某一結局指標效果的好壞進行排序，進而選擇最優治療方案[13]。因此，本研究采用網狀Meta分析方法對13 種不同的干預方案治療腦卒中吞咽困難的康復效果進行評價，以期為臨床實踐提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 比較不同干預方案治療腦卒中吞咽困難的隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）。1.1.2 研究對象 年齡≥18 歲，符合1996 年中華醫學會第四次全國腦血管病學術會議修訂的腦卒中診斷標準[14]，經CT 或MRI 確診；確診為吞咽困難。

1.1.3 干預措施 試驗組采用冰刺激、冰刺激聯合吞咽訓練、吞咽訓練、神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練、神經肌肉電刺激、電針聯合吞咽訓練、電針、無創腦刺激聯合康復吞咽訓練、無創腦刺激、肌電生物反饋療法聯合吞咽訓練、針灸、針灸聯合吞咽訓練，對照組采用常規護理、吞咽訓練或針灸。

1.1.4 結局指標 包括有效率、電視透視吞咽功能檢查(videofluroscopic swallowing study,VFSS)評分。

1.1.5 排除標準 ①非中、英文文獻；②重復發表的文獻；③動物實驗；④結局指標不包含有效率、VFSS評分的研究。

1.2 檢索策略 檢索從建庫至2017 年12 月31 日公開發表的中英文RCT 研究。選取的數據庫包括：①英文 數 據 庫 有Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase；②中文數據庫如中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網（CNKI）、萬方數據庫(WanFang Data)。同時追溯已發表相關系統評價或Meta 分析納入研究的參考文獻，以獲取未檢索到的相關信息。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，并根據不同的數據庫進行相應的調整。英文數據庫檢索詞包括：stroke,cerebrovascular accident,brain vascular accident,apoplexy,deglutition disorder,swallowing disorder,dysphagia,transcranial magnetic stimulation, electroacupuncture,acupuncture,physical activity,exercise,training,physical conditioning,neurofeedback,brainwave biofeedback,alpha feedback,electromyography feedback,brainwave feedback,electric stimulation therapy,therapeutic electrical stimulation,therapeutic electric stimulation,electrotherapy,interferential current electrotherapy,transcutaneous electric nerve stimulation 等。中文數據庫檢索詞包括卒中、中風、腦血管意外、腦梗、腦出血、腦缺血、吞咽困難、吞咽障礙、針灸、針刺、電針、吞咽訓練、康復訓練、電刺激、吞咽治療儀、無創腦刺激、經顱直流電刺激、經顱磁刺激、肌電生物反饋療法、冰刺激、冷刺激。以PubMed 為例，具體檢索策略為：

#1 Stroke[MeSH]

#2 Stroke*[Title/Abstract] OR Cerebrovascular Accident*[Title/Abstract] OR Apoplexy[Title/Abstract]OR Brain Vascular Accident*[Title/Abstract] OR Brain Infarction [Title/Abstract] OR Brain Stem Infarction*[Title/Abstract] OR Cerebral Infarction[Title/Abstract] OR Lateral Medullary Syndrome[Title/Abstract]OR Cerebral Artery Infarction[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 Dysphagia[MeSH]

#5 Deglutition Disorder*[Title/Abstract] OR Swallowing Disorder*[Title/Abstract] OR Dysphagia[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 Transcranial Magnetic Stimulation[MeSH]

#8 Electroacupuncture[MeSH]

#9 acupuncture[MeSH]

#10 Exercise[MeSH]

#11 Neurofeedback[MeSH]

#12 Electric Stimulation Therapy[MeSH]

#13 Transcranial Magnetic Stimulation*[Title/Abstract] OR Electroacupuncture[Title/Abstract] OR acupuncture[Title/Abstract] OR Physical Activity[Title/Abstract] OR Exercise*[Title/Abstract] OR Training*[Title/Abstract] OR Physical Conditioning[Title/Abstract] OR Neurofeedback*[Title/Abstract] OR Brainwave Biofeedback*[Title/Abstract] OR Alpha Feedback*[Title/Abstract] OR Electromyography Feedback[Title/Abstract] OR Brainwave Feedback*[Title/Abstract] OR Electric Stimulation Therapy[Title/Abstract] OR Therapeutic Electrical Stimulation[Title/Abstract] OR Therapeutic Electric Stimulation[Title/Abstract] OR Electrotherapy[Title/Abstract] OR Interferential Current Electrotherapy[Title/Abstract] OR Transcutaneous Electric Nerve Stimulation[Title/Abstract]

#14 #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR#13

#15 #3 AND#6 AND#14

1.3 文獻篩選和資料提取 根據研究目的和納入標準，由2 名研究人員獨立完成文獻篩選和資料提取，若在文獻納入中存在異議，則咨詢第3 名研究人員并由其決定是否納入。采用自制資料提取表提取資料，資料提取的內容主要包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的基線特征；③干預措施的具體情況；④結局指標和評價工具；⑤納入研究的方法學質量信息。缺乏的信息盡量通過電子郵件或電話與文獻作者聯系，以獲取相關信息。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2名研究員按Cochrane手冊5.1.0 提供的偏倚風險評估工具[15]評價納入RCT的質量。評價內容包括：隨機序列的產生；分配隱藏；對參與者及研究者實施盲法；研究結局的盲法評價；結局數據的完整性；結果測評者盲法；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。每項以“低偏倚風險”“不清楚”“高偏倚風險”進行評價，若完全符合上述標準，則發生各種偏倚的可能性最?。徊糠譂M足上述標準，則發生偏倚的風險可能性為中度；完全不滿足上述標準，則發生偏倚的可能性最大。

1.5 統計學方法 采用GeMTC-gui-0.14.3 進行數據分析，采用Stata13.0 繪制網狀關系圖及漏斗圖。利用GeMTC 軟件提供的節點模型分析法評估間接比較和直接比較的一致性，P＞0.05，認為不存在統計學不一致性；用潛在尺度減少因子（potential scale reduction factor,PSRF）進行收斂性評估，PSRF 值越接近1，說明收斂效果越好[16]。有效率為二分類變量，采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區間(95%CI)為指標進行分析；VFSS 評分為連續性變量，采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)及95%CI為指標進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢得到相關文獻10 158 篇，其中中文文獻8 601 篇，英文文獻1 557 篇。采用End-Note 軟件去重后獲得文獻5 191 篇，閱讀文獻標題后去除4 841 篇，經全文閱讀篩選后，最終納入46 個RCT[17-62]。納入研究的流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的46 篇[17-62]RCT中，3 篇 英 文RCT[23,60-61]，43 篇 中 文RCT[17-22,24-59,62]，全部來自核心期刊，涉及13 種干預方案，具體為冰刺激(A)、常規護理(B)、冰刺激聯合吞咽訓練(C)、吞咽訓練(D)、神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練(E)、神經肌肉電刺激(F)、電針聯合吞咽訓練(G)、電針(H)、無創腦刺激聯合康復吞咽訓練(I)、無創腦刺激(J)、肌電生物反饋療法聯合吞咽訓練(K)、針灸(L)、針灸聯合吞咽訓練(M)，包含3 958 例病人。13 種干預方案中，兩臂試驗有38個[25-62]，三臂實驗有8 個[17-24]，不同干預方案的網狀關系圖見圖2。納入RCT 的基本特征見表1。

圖2 不同干預方案的網狀關系圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學質量評價 納入46 篇RCT中，14 篇RCT[19,22,25,28,31,38,42,45,47,54,58,60-62]報告了隨機序列產生的具體方法，主要為隨機數字表法和計算機隨機法，3 篇RCT[19,60-61]提及分配隱藏及盲法的使用情況，2 篇RCT[60-61]描述失訪對象的具體情況并分析，所有RCT 未報道其他偏倚，詳見圖3。

2.4 收斂性評估 運用GeMTC 軟件進行收斂性評估，結果顯示PSFR 均為1，提示模型收斂性較好，可以有效地預測數據。

圖3 納入研究的偏倚風險評價結果

2.5 網狀Meta 分析結果

2.5.1 一致性檢驗 經過節點模型分析，結果顯示P＞0.05，反映直接比較結果與間接比較結果符合一致性，結果見表2、表3。

表2 不同干預方案有效率節點分析直接比較與間接比較一致性[logOR(95%CI)]

表3 不同干預方案VFSS 評分節點分析直接比較與間接比較一致性[WMD(95%CI)]

2.5.2 有效率指標 36 篇RCT[17,24-31,33-39,41-49,51-59,61-62]報道了有效率指標的數據，共涉及12 種吞咽干預方案。網狀Meta 分析結果顯示，冰刺激與電針聯合吞咽訓練的有效率指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；常規護理與冰刺激聯合吞咽訓練、神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練、神經肌肉電刺激、電針聯合吞咽訓練、電針、無創腦刺激聯合康復吞咽訓練、肌電生物反饋療法聯合吞咽訓練、針灸、針灸聯合吞咽訓練的有效率指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；吞咽訓練與神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練、電針聯合吞咽訓練、無創腦刺激聯合吞咽訓練、肌電生物反饋療法聯合吞咽訓練、針灸聯合吞咽訓練的有效率指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；針灸與針灸聯合吞咽訓練的有效率指標比較差異有統計學意義（P＜0.05），見圖4。GeMTC 一致性模型分析的排序概率結果顯示，治療吞咽困難的有效率由高到低排序為電針聯合吞咽訓練、無創腦刺激聯合吞咽訓練、肌電生物反饋療法聯合吞咽訓練、神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練、神經肌肉電刺激、針灸聯合吞咽訓練、冰刺激聯合吞咽訓練、電針、吞咽訓練、冰刺激、針灸、常規護理，見圖5。

2.5.3 VFSS 評 分 16 篇RCT[18-23,29,32,40-41,50,53,58-60,62]運用VFSS 評分評估吞咽功能，涉及9 種干預方案，網狀Meta 分析結果顯示，常規護理與吞咽訓練、神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練、神經肌肉電刺激、電針聯合吞咽訓練、肌電生物反饋療法聯合吞咽訓練、針灸聯合吞咽訓練VFSS 評分比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）；吞咽訓練與神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練、針灸聯合吞咽訓練VFSS 評分比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）；神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練與神經肌肉電刺激VFSS 評分比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），見圖6。GeMTC 一致性模型分析的排序概率結果顯示，VFSS 評分提高程度由高到低排序為神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練、電針聯合吞咽訓練、肌電生物反饋療法聯合吞咽訓練、針灸聯合吞咽訓練、神經肌肉電刺激、吞咽訓練、無創腦刺激、針灸、常規護理，見圖7。

2.6 發表偏倚 對于有效率指標，繪制漏斗圖，不是所有研究對稱分布于X=0 垂直線兩側，認為目前研究存在發表偏倚的可能性，見圖8。

圖4 有效率網狀Meta 分析結果[OR(95%CI)]

圖5 有效率排序概率圖

圖6 VFSS 評分網狀Meta 分析結果[W MD(95%CI)]

圖7 VFSS 評分排序概率圖

圖8 有效率漏斗圖

3 討論

腦卒中后大腦的多個區域受損，特別是腦干、丘腦、基底節、小腦的運動和感覺皮層，都與控制自發性和無意識吞咽有關[63-64]。一項關于連續400 例腦卒中病人的研究表明，吞咽困難是住院時間延長、并發癥發生和住院期間以及1 年隨訪死亡率的獨立危險因素。因此，腦卒中后吞咽功能障礙的早期診斷及治療至關重要，多種吞咽康復方法均可促進病人的康復，但目前還沒有最佳的康復治療方案[65]。前期傳統Meta 分析結果顯示，相對常規干預方案，采用針灸、針灸聯合吞咽訓練、神經肌肉電刺激、無創腦刺激可以有效地促進吞咽功能的恢復[66-69]。但對于兩種或兩種以上不同干預方案之間治療吞咽困難效果的優劣比較并無高級別證據。本研究采用網狀Meta 分析方法，基于共同對照來實現不同干預方案之間效果的間接比較，對既有直接比較證據且又有間接比較證據的結果進行合并，得出排序概率結果，以獲得最優方案，從而為選擇最佳干預方案治療腦卒中吞咽困難提供參考。

本研究共納入46 篇RCT，評價了13 種干預方案治療腦卒中吞咽困難臨床有效率、VFSS 評分兩個結局指標。網狀Meta 分析結果顯示，在有效率方面，電針聯合吞咽訓練優于冰刺激、吞咽訓練、常規護理，針灸聯合吞咽訓練優于常規護理、吞咽訓練、針灸，神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練、無創腦刺激聯合吞咽訓練、肌電生物反饋療法聯合吞咽訓練優于常規護理、吞咽訓練，冰刺激聯合吞咽訓練、電針、針灸優于常規護理，其他干預方案之間的比較差異無統計學意義（P＞0.05）；在VFSS 評分方面，神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練優于神經肌肉電刺激、吞咽訓練、常規護理，針灸聯合吞咽訓練優于吞咽訓練，吞咽訓練、神經肌肉電刺激、電針聯合吞咽訓練、肌電生物反饋療法聯合吞咽訓練、針灸優于常規護理，其他干預方案之間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。有效率指標排序概率結果顯示，電針聯合吞咽訓練位于第1 位，因此其成為最優方案的可能性最大；VFSS 評分指標排序概率結果顯示，神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練位于第1 位，因此其成為最優方案的可能性最大。因此，依據本研究結果，建議采用電針聯合吞咽訓練方案或神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練治療腦卒中吞咽困難。本研究存在一定的局限性，主要表現在：①本研究納入分析的RCT 質量不高，14 篇RCT 報道了隨機分配的方法，僅有3 篇RCT提及分配隱藏和盲法的使用情況，Nüesch 等[70]的研究顯示，未使用盲法和分配隱藏會夸大臨床療效，且增大Meta 分析研究之間的異質性；②盡管本研究檢索了相關的中英文數據庫，但納入RCT 大多為中文文獻，符合納入標準的英文RCT 較少；③由于納入的RCT 未報告經濟學數據，因此本研究未對各種干預方案的花費進行評價。建議未來研究應注意：①嚴格按照RCT 的方法設計、實施及描述，以進一步驗證本研究結論；②開展不同干預方案間接及直接比較的RCT，彌補間接比較的缺陷；③在療效評價的基礎上增加成本效益評價。

4 小結

盡管本研究納入分析的13 種干預方案在促進吞咽功能恢復方面均顯示出各自的優勢，基于大部分干預方案之間的差異比較并不顯著，根據排序結果得出，在有效率、VFSS 評分方面，電針聯合吞咽訓練、神經肌肉電刺激聯合吞咽訓練分別最具優勢，由于電針聯合吞咽訓練更為經濟，因此，建議采用電針聯合吞咽訓練，同時應根據病人病情特點以及經濟條件來選擇適宜的干預方案，以更好地促進腦卒中病人吞咽功能的恢復。