七方胃痛中藥制劑治療消化系統疾病的機制及對潰瘍愈合質量的影響

申秋艷 羅偉生 陳國忠 黎 妍 蔡碧蓮

(廣西中醫藥大學第一臨床醫學院，南寧市 530001，電子郵箱：923059147@qq.com)

【提要】 七方胃痛中藥制劑是治療消化系統疾病的經驗方，用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、胃食管反流、功能性消化不良、腹瀉型腸易激綜合征等多種消化系統疾病有較好效果，能減輕炎性因子對胃黏膜的損傷，提高幽門螺桿菌清除率，調節胃腸運動，促進胃排空，增加胃腸防御能力，并可調節免疫，加速并優化胃黏膜結構和功能的恢復，逆轉腸化及不典型增生，防治胃癌發生。本文就近年來七方胃痛中藥制劑治療消化系統疾病的作用機制及其對潰瘍愈合質量的影響做一綜述。

七方胃痛中藥制劑是我院羅偉生教授在祖國醫學基礎理論的指導下，通過反復的臨床驗證，獨創的用于治療消化系統疾病的經驗方，由四君子湯、金鈴子散、左金丸、枳術丸、二陳湯、丹參飲、良附丸7個不同功效古方化裁而來，由紅參須、白術、黃芪、丹參、吳茱萸、黃連、木香、茯苓、炙甘草、白芍、枳實等藥物組成，具有健脾益氣、疏肝理氣、清熱化濕、化滯消脹、制酸止痛、活血化瘀等功效，主要用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、胃食管反流、功能性消化不良、腹瀉型腸易激綜合征等多種消化系統疾病，對慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)、CAG伴異型增生亦有較好的治療效果。本文就近年來七方胃痛中藥制劑治療消化系統疾病的作用機制及其對潰瘍愈合質量的影響做一綜述，為進一步推廣該方的臨床應用提供理論依據。

1 七方胃痛中藥制劑治療消化系統疾病的作用機制

1.1 減輕炎性因子對胃黏膜的損傷 (1)調節神經內分泌系統：一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)是催化L-精氨酸產生一氧化氮的關鍵酶，有3種類型，即神經元型NOS(neuronsal NOS,nNOS)、內皮型NOS、誘導型NOS(inducible NOS,iNOS)。幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)感染機體時，其產生的細胞毒素能刺激炎癥細胞釋放大量的炎癥介質，激活iNOS產生大量一氧化氮，通過與氧自由基氧化生成毒性更大的過氧硝基陰離子和羥自由基，導致細胞損傷[1]。一氧化氮還能引起細胞核酸亞硝酸化，破壞DNA的雙螺旋結構，導致細胞癌變的危險增加[2]。 有研究證實，HP感染的消化性潰瘍患者胃黏膜iNOS活性增高，而隨著HP的根除和潰瘍愈合，iNOS活性下降[3]。辛敏等[4]研究發現，七方胃痛顆粒可降低HP感染引起的nNOS、iNOS高表達，從而增強胃黏膜防御能力，減輕胃黏膜炎癥損傷，降低胃黏膜癌變風險。(2)干預炎癥因子產生：腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)可以促進T細胞產生各種炎癥因子，增強黏膜血管內皮細胞反應性，增加微血管壁通透性，引起微血管內凝血，造成細胞破壞、溶酶體漏出、炎癥介質釋放，從而使炎癥持續性擴大[5]。陳先翰[6]研究發現，七方胃痛中藥制劑可有效降低CAG患者血清TNF-α表達水平，推斷七方胃痛中藥制劑可通過影響炎癥因子的產生，達到保護胃黏膜的作用。

1.2 提高HP清除率 1994年世界衛生組織將HP定為Ⅰ類致癌原，是慢性胃炎和消化性潰瘍的主要致病因素，也是胃癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的危險因素[7]。唐梅文等[8]報告，80例HP感染相關性消化性潰瘍患者均接受奧美拉唑腸溶片+阿莫西林膠囊+甲硝唑片三聯療法以根除HP，其中治療組40例加服七方胃痛顆粒，治療6周后，治療組HP清除率高于對照組(P<0.05)，并且胃黏膜改善程度優于對照組(P<0.05)。提示三聯療法聯合七方胃痛中藥制劑治療HP感染的消化性潰瘍效果更好，HP清除率更高。

1.3 調節胃腸運動并促進胃排空 當胃排空延遲及食糜胃停留時間過久時，胃竇G細胞被持續刺激而不斷分泌促胃液素，胃酸分泌過多，胃酸及胃蛋白酶對胃壁的侵襲作用增強，最終導致胃、十二指腸潰瘍的發生。P物質、5-羥色胺是參與調節胃腸分泌和運動的重要神經遞質，對維持正常的胃腸運動功能有重要作用。5-羥色胺是激發胃腸消化間期移行復合運動Ⅲ期活動的重要激素，與胃動素調節胃腸運動密切相關[9]。腸神經系統中的5-羥色胺含量增加，可使胃腸消化間期移行復合運動發生更頻繁、傳播更快[10-11]。靳蘭芳[12]發現，七方胃痛顆粒能提高小鼠HP感染引起胃壁肌間神經叢P物質和5-羥色胺的低表達，從而提高胃腸消化間期移行復合運動的頻率和傳播速度，加速胃排空。林惠[13]也報告，七方胃痛顆粒可有效改善由胃腸平滑肌肌張力下降、肌電減弱等引起的胃動力障礙，具有增強胃腸動力、促進胃排空、加快食糜在小腸內推進的作用。

1.4 增加防御能力 現代研究表明，熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)70對胃黏膜具有保護作用，HSP70可促進損傷的黏膜蛋白合成，提高組織修復能力，防止胃黏膜萎縮和腸化的發生發展。唐梅文等[14]將40只乙酸誘發胃潰瘍的大鼠隨機分成七方胃痛膠囊大、小劑量組、雷尼替丁膠囊組和對照組，發現，七方胃痛膠囊組再生黏膜的新生血管數、血清一氧化氮、潰瘍邊緣黏膜組織的HSP70水平明顯高于雷尼替丁膠囊組和對照組，潰瘍指數及固有層炎癥細胞浸潤數明顯低于雷尼替丁膠囊組和對照組。唐梅文等[15]研究發現，七方胃痛顆粒可減輕CAG大鼠胃黏膜萎縮程度及胃黏膜腸化生程度，增加胃蛋白酶含量及HSP70蛋白表達，并且大劑量組改善更明顯。以上研究表明，七方胃痛中藥制劑可上調胃黏膜組織HSP70的表達，從而提高胃黏膜的防御能力。

1.5 調節免疫 消化性潰瘍患者存在免疫功能紊亂[16]。唐梅文等[17]觀察發現，與健康成人相比，消化性潰瘍并HP感染患者血CD4+T淋巴細胞水平及CD4+/CD8+比值降低，TNF-α水平升高，提示免疫功能紊亂在消化性潰瘍發病中起重要作用；與常規治療的患者相比，常規治療加七方胃痛顆粒治療的患者血清CD4+T淋巴細胞水平及CD4+/CD8+比值升高更明顯，CD8+T淋巴細胞、TNF-α水平下降更突出,推斷七方胃痛顆粒可通過調節免疫功能而達到治療消化性潰瘍的目的。

1.6 防治胃癌 有研究表明，人胃癌細胞株SGC7901中有腸三葉因子(intestinal trefoil factor,ITF)3、核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)、細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)表達。黃麗萍等[18]以能有效抑制細胞增殖的5-氟尿嘧啶為陽性對照組，以生理鹽水為空白對照組，分別用不同劑量的加味七方胃痛含藥血清、5-氟尿嘧啶和生理鹽水對人胃癌細胞株進行培養，檢測培養后細胞ITF3、NF-κB、ERK mRNA及蛋白表達水平，結果發現，加味七方胃痛含藥血清干預后人胃癌細胞株ITF3、ERK、NF-κB蛋白及其mRNA表達均較空白對照組低，并與含藥血清濃度、用藥時間呈正相關，結果與5-氟尿嘧啶組相似。這表明加味七方胃痛能抑制人胃癌細胞株的增殖，促進癌細胞凋亡,其機制可能與下調胃壁細胞ITF3、NF-κB、ERK表達有關。

Fas/Fas配體介導的信號傳導通路是細胞凋亡的主要途徑，且Fas與含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)-8、Caspase-3表達呈正相關[19]。方麗嬌等[20]發現經七方胃痛中藥制劑干預后，胃癌原位移植模型裸鼠胃癌組織中Fas、Fas相關死亡域蛋白、Caspase-3、Caspase-8 mRNA及蛋白的表達均高于生理鹽水干預的模型裸鼠(P<0.05)，據此推斷七方胃痛中藥制劑防治胃癌的機制可能與其上調Fas、FasL、Fadd、Caspase-8、Caspase-3表達水平有關。

ITF1被認為可能是胃特異性的抑癌因子。當胃腸道黏膜損傷時，ITF1基因迅速被激活，并在胃腸道黏膜損傷部位表達，參與胃腸道黏膜上皮的修復和重建。莫喜晶等[21]發現，七方胃痛顆粒可通過抑制ERK/NF-κB信號通路進而提高HP感染的胃腺癌細胞中ITF1的表達，促進胃黏膜上皮的修復和重建。還有研究報告，七方胃痛中藥制劑可通過降低ITF1基因DNA甲基化水平促進ITF1表達[22]；ITF1還可延遲胃腺癌細胞從G1期向S期轉變，使胃腺癌細胞停滯在G0/G1期，抑制細胞增殖，阻斷胃癌前病變的進一步發展[23]。

此外，七方胃痛中藥制劑可通過影響多種細胞周期調控因子的表達，干預胃癌癌前病變進展。研究已證實，Ki-67、B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、細胞周期蛋白D1(cyclinD1)、CDKs、p53等與細胞增殖和凋亡密切相關。Ki-67蛋白表達還與進展期胃癌患者腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移密切相關[24]。王鮮庭等[25]研究發現，相較于對照組，加味七方胃痛顆粒組大鼠Bcl-2、cyclinD1蛋白陽性表達率更低(P<0.05)。李廣宇等[26]報告，加味七方胃痛顆粒可有效減輕胃黏膜萎縮和腸化生，降低周期蛋白依賴性激酶2/4蛋白表達。夏李明等[27]還報告，七方胃痛顆粒可通過降低Ki-67的表達來發揮對黏膜的保護作用。

2 七方胃痛中藥制劑治療潰瘍的效果

1990年，Tarnawski等[28]提出了潰瘍愈合質量，即要求潰瘍的愈合不只是黏膜缺失的修復，而是黏膜下組織結構的重建和功能的恢復，其與潰瘍復發有關。

七方胃痛中藥制劑在促進胃黏膜修復及改善胃黏膜的循環灌注方面有較好效果。唐梅文[29]研究發現，七方胃痛膠囊能降低潰瘍指數，加快胃潰瘍愈合速度，減少炎癥細胞浸潤，增加潰瘍底部肉芽組織中的微血管數量，促進胃黏液的分泌，增強胃黏膜防御功能，促進再生黏膜表皮生長因子及其受體、HSP的表達，提高潰瘍愈合質量，降低潰瘍復發率。鄧嫦等[30]研究發現，七方胃痛膠囊能增加胃潰瘍模型大鼠的胃黏膜厚度及再生黏膜厚度，減少再生黏膜肌層缺損面積，且存在量效關系。鄧嫦等[31]將60例活動性胃潰瘍患者隨機分成治療組和對照組各30例，第1周時，兩組患者均給予常規的抗HP三聯療法，第2～8周時，治療組加用七方胃痛散聯合奧美拉唑治療，發現治療組患者胃黏膜形態結構改善效果好于對照組(P<0.05)。田惠芳等[32]報告，七方胃痛顆粒還可改善CAG大鼠腺體萎縮、逆轉腸化生及不典型增生。

3 小結與展望

中醫藥提高潰瘍的愈合質量的機制主要有：(1)抑制HP對胃腸黏膜的侵襲損傷；(2)促進黏膜結構修復；(3)改善黏膜的循環灌注；(4)促進黏膜功能恢復；(5)逆轉腸化生及不典型增生。多年的臨床觀察和實驗研究證實，七方胃痛復方制劑可減輕侵襲因子對胃腸黏膜的損傷，增加胃腸黏膜的防御能力，改善侵襲作用與防御能力的失衡，加速并優化胃腸黏膜的結構和功能恢復，逆轉胃黏膜腸化及不典型增生，提高潰瘍的愈合質量。對消化性潰瘍、慢性胃炎、功能性消化不良、腸易激綜合征、反流性食管炎等多種消化性疾病具有良好的治療效果。七方胃痛復方顆粒制劑，具有簡、便、易、廉的優勢。但是同時，我們也要認識到，中醫的精髓仍在于辨證論治，雖然該中藥制劑是根據脾胃病的基本病因病機而研制，但是臨床應用時仍可能存在一些個體差異，臨證施治方可收良好效果。