基于數據挖掘的中醫藥治療子宮腺肌病用藥規律研究＊

于 航，師 偉，王怡斐，趙曉曉，徐 麗，李 偉，張潤順，李思毅

（1.山東中醫藥大學中醫學院 濟南 250014；2.山東中醫藥大學附屬醫院婦科 濟南 250014；3.山東中醫藥大學附屬醫院心病科 濟南 250014；4.山東中醫藥大學第一臨床醫學院 山東 濟南 250014；5.山東大學附屬省立醫院中醫科 濟南 250021；6.山東中醫藥大學附屬醫院腎病科 濟南 250014；7.中國中醫科學院廣安門醫院脾胃科 北京 100053；8.陜西中醫藥大學針推學院 咸陽 712046）

子宮腺肌病（Adenomyosis，AM）是一種婦科常見病，指子宮內膜腺體和間質在子宮肌層彌漫性或局限性生長，以痛經、月經異常、不孕以及子宮增大為主要臨床表現。AM主要發生于育齡期婦女，發病率約為5%-70%，術后病理確診率為20%-30%，近年來有不斷升高的趨勢，且有年輕化趨勢[1-2]。子宮腺肌病大大降低了患者的生活質量，給患者的日常生活帶來不便。目前西醫治療子宮腺肌病存在一定局限型，2015年子宮內膜異位癥的診治指南子宮腺肌病一節中也明確提出可試用中藥治療本病[3]。因此中醫中藥治療AM多年來積累了大量的臨床數據，遂可以通過真實世界研究（Real World Study，RWS）[4]，挖掘臨床用藥規律，為臨床醫師的處方用藥提供思路。

近年來，復雜網絡分析方法因其可通過組成復雜系統的因某一潛在原因相互連接并形成節點的多個元素，分析其共性的、整體的部分或全部特征，而在各個領域廣泛應用[5-7]。本文采用多尺度骨干（mutiscale backbone）網絡分析、多層核心網絡分析（Hierachical networks）等方法，抽取核心中藥配伍網絡，挖掘加減用藥變化，總結其中的用藥規律。

1 數據來源

1.1 一般資料

全部患者信息均來源于2012年至2017年于山東中醫藥大學附屬醫院婦科門診住院就診，并經婦科彩超診斷為子宮腺肌病的患者。共收集臨床患者資料3768例，處方數8986個，其中中藥信息201242條，影像學資料4322條，使用的中藥362味。

1.2 納入標準

首先，提取山東中醫藥大學附屬醫院婦科彩超室信息采集系統中提取診斷為子宮腺肌病患者信息數據，然后對照山東中醫藥大學附屬醫院門診、住院his系統中就診患者信息，以姓名，年齡，診斷日期及檢查日期為據，匹配提取子宮腺肌病確診患者信息，納入數據庫。

1.3 排除標準

①診斷不符合子宮腺肌病者；②使用中成藥，西藥或其他治療的子宮腺肌病患者；③患者基本信息（如姓名，年齡等）缺失者。

表1 使用頻次＞2000的中藥

2 研究方法

2.1 數據說明

利用中醫臨床數據預處理系統（Extract-Transform-Load，ETL）按照中國中醫科學院中醫藥信息研究所研制的《中醫臨床術語庫》進行術語規范，反復核查確定信息的準確性，重點關注數據完整性和處理規則[8]。

2.2 數據采集

山東中醫藥大學附屬醫院婦科彩超室信息采集系統中，按照關鍵字“子宮腺肌病”“子宮腺肌癥”“子宮腺肌瘤”共提取有效信息4322條。提取山東中醫藥大學附屬醫院的his系統，病房電子病歷系統中的信息建立數據庫，在數據庫中標記符合子宮腺肌病診斷的信息。并按照納排標準進行數據清洗，最終共收集臨床患者資料3768例，處方數8986個，其中中藥信息201242條，影像學資料4322條，使用的中藥362味。

2.3 數據分析

通過“中醫醫療與臨床科研信息共享系統”，運用數據挖掘技術探討分析山東中醫藥大學婦科醫生治療子宮腺肌病的中藥處方用藥規律，為子宮腺肌病的臨床用藥提供指導意見。處方用藥規律采用數據倉庫平臺中的復雜網絡軟件Liquorice系統進行挖掘分析。以處方為基礎，處方中藥物為節點，藥物間配伍聯系為邊，邊值表示藥物配伍的頻度，建立藥物配伍網絡[9]。采用Liquorice系統實現的多尺度骨干網絡分析方法，置信度（Wconfidence）設為0.95，抽取核心中藥配伍網絡，同時用點式互信息（pointwise mutual information，PMI）方法計算藥物的互信息值，分析藥物間的相關性。根據Jae Dong[10]等的研究，采用多層核心網絡分析，對復雜網絡進行層次劃分之后的展示，將決定從網絡中心到網絡外圍生成網絡圖的個數的層數（Layer Number）設為3，將決定了生成圖的密集程度的度系數（Degree Coefficient）設為1.3，從而實現進一步挖掘治療子宮腺肌病臨床隨證加減用藥的變化規律[5]。

3 結果

3.1 單味藥物頻次統計

共收集處方8986例，收集使用的中藥362味。其中使用頻次＞5000的中藥5味，使用頻次＞4000的中藥8味，使用頻次＞3000的中藥14味，使用頻次＞2000的中藥35味，使用頻次＞1000的中藥64味。使用頻次高的中藥有醋香附、當歸、川芎、醋延胡索、蒲黃、益母草、白芍、黨參等。使用頻次＞2000的中藥見表1[11]。

使用頻次＞2000的中藥，藥物分類如下：

活血化瘀藥：活血止痛藥-包括川芎、醋延胡索、制沒藥、醋五靈脂；活血調經藥-益母草、川牛膝、炒桃仁、紅花；活血消癥藥-醋三棱、醋莪術。

補虛藥：補血藥-當歸、白芍、熟地黃、炒白芍；補氣藥-黨參、炙甘草、炙黃芪、麩炒白術、甘草；補陽藥-鹽杜仲。

理氣藥：醋香附、麩炒枳殼、木香、烏藥。

清熱藥：連翹、赤芍。

溫里藥：鹽小茴香、肉桂。

止血藥：蒲黃、三七粉。

其余中藥皆屬于不同藥類，它們分別為：平肝熄風藥-牡蠣，利水滲濕藥-茯苓，消食藥-醋雞內金、化痰止咳平喘藥-浙貝母、收澀藥-海螵蛸。

3.2 處方用藥規律復雜網絡分析

3.2.1 治療子宮腺肌病核心藥物及配伍規律

采用Liquorice系統實現的多尺度骨干網絡分析方法，同時用PMI計算藥物的互信息值，得出2012年至2017年山東省中醫院治療子宮腺肌病的核心處方（圖1，表2）。圖1中節點代表組成核心處方的每一味藥，節點與節點之間的連線代表共現，藥物節點之間的連線的邊的權重表示藥物配伍次數，在一定程度上表現了藥物之間同時配伍應用的強度，與表2中藥物配伍頻度相對應。由圖1可以看出，當歸、白芍、川芎、醋延胡索、醋香附、蒲黃、炙甘草、黨參等處于復雜網絡的中心，與其他藥物配伍最多。結合表2可知當歸與川芎配伍頻度最高，其次為當歸與醋香附，再其次為川芎與醋香附、醋延胡索與當歸、醋延胡索與醋香附、醋延胡索、蒲黃、川芎與醋延胡素、醋香附與蒲黃、當歸與蒲黃、白芍與醋香附等。

3.2.2 治療子宮腺肌病主要辨證加減用藥特點

采用多層核心網絡分析（Hierachical networks），對復雜網絡進行層次劃分之后的展示，根據Jae Dong[9]等的研究，將決定從網絡中心到網絡外圍生成網絡圖的個數的層數（Layer Number）設為3，將決定了生成圖的密集程度的度系數（Degree Coefficient）設為1.3。這2種算法可以將核心的中藥配伍網絡及其相應的多層次子網絡從復雜網絡中自動分析抽取出來，從而實現進一步挖掘治療子宮腺肌病臨床隨證加減用藥的變化規律。得到第1層次核心藥物加減配伍子網絡圖，如圖2所示有川芎、當歸、蒲黃、醋五靈脂、鹽小茴香、炙甘草、醋延胡索、白芍、醋香附、黨參、赤芍、三七粉、肉桂、川牛膝；第2層次核心藥物加減配伍子網絡圖如圖3所示，有益母草、牡蠣、續斷、鹽杜仲、連翹、馬齒莧、熟地黃、茜草、茯苓、牡丹皮、梔子、醋鱉甲等；第3層次核心藥物加減配伍子網絡圖如圖4所示，有麩炒枳殼、土鱉蟲、海藻、半枝蓮、麩炒山藥、甘草、陳皮、木香、柴胡、白芷、炒白芍等。

圖1 核心處方復雜網絡圖

表2 兩味藥物配伍組合頻數統計

4 討論

子宮腺肌病是指子宮內膜腺體和間質侵入子宮基層的疾病。近年來發病率逐年上升，且有年輕化趨勢。而AM痛經進行性加重，月經異常，月經過多、經期延長或不規則出血，不孕，子宮增大的癥狀給患者的身心造成巨大影響。

圖2 第1層次核心藥物加減配伍子網絡圖

圖3 第2層次核心藥物加減配伍子網絡圖

西醫治療子宮腺肌病視疾病的嚴重程度、患者的年齡及有無生育要求而定。藥物治療主要有口服避孕藥（如醋酸甲羥孕酮等）、非甾體抗炎藥（NSAID）、高效孕激素、左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）、雄激素衍生物以及促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）等，但目前藥物無法根治且副作用較大。在手術治療方面，病灶切除或子宮楔形切除術雖可以保留患者生育功能，但存在復發的風險；子宮切除術雖可根治本病，但創傷大，且不適合年輕及有生育要求的患者[3]。

中醫古籍中雖未有對“子宮腺肌病”的記載，但根據本病的臨床表現，在“痛經”、“癥瘕”、“不孕”、“月經過多”中有所描述。臨床上，用中藥治療子宮腺肌病也取得了良好的效果。

4.1 從高頻藥物分析子宮腺肌病的用藥規律

通過分析表1可知，使用頻次＞2000的35味中藥內，有活血化瘀藥10味，其中包括活血調經藥4味，活血止痛藥4味，破血消癥藥2味；補虛藥10味，其中包括補氣藥5味，補血藥4味，補陽藥1味；理氣藥4味；止血藥2味，且皆為化瘀止血藥；清熱藥2味，分別為清熱涼血藥和清熱解毒藥；其他種類中藥皆只有1味藥。使用頻次最高的醋香附為理氣藥，可疏肝解郁、理氣寬中、調經止痛，被稱為“氣病之總司，女科之主帥”，是婦科調經之要藥。現代藥理學研究表明，香附中含有的α－香附酮能有效地抑制未孕大鼠離體子宮肌的自發性收縮，同時抑制縮宮素引起的離體子宮肌的收縮，還具有抗腫瘤、抑菌消炎等作用，對于治療痛經有一定療效[12-13]。此35味中藥包含了組成四物湯、膈下逐瘀湯、少腹逐瘀湯、桂枝茯苓丸等方的主要藥物。由此可見，治療AM在注重活血化瘀的同時，也要注重補虛與理氣。氣虛氣滯血虛等導致血脈運行不暢，瘀阻沖任、胞宮—不通則痛，則痛經；新血不得歸經，或瘀傷胞絡則月經異常，如月經過多、經期延長等；胞脈受阻，沖任無法相資，兩精不能相遇，則不孕；瘀積日久則成癥瘕。從藥物歸經來看，治療AM的中藥以歸肝經、脾經、腎經為主，肝藏血，腎藏精，精化血，脾能統血，主運化，是氣血生化之源，治療AM應疏肝活血，健脾補腎。

圖4 第3層次核心藥物加減配伍子網絡圖

對于不同證型的患者，經前或經期下腹脹痛，并逐漸加重，乳房或胸脅脹痛，經色黯，夾塊，塊下痛減的氣滯血瘀型患者除使用川芎、醋延胡索等活血化瘀藥外，還可加用醋香附、麩炒枳殼等理氣藥理氣活血止痛。對于經期或經后腹痛，喜溫喜按，經色淡質稀，神疲乏力的氣虛血瘀型患者可加用黨參、炙黃芪、麩炒白術、甘草等藥益氣活血，這與連方教授[14]等認為氣虛血瘀型AM應用舉元煎合失笑散一致。對于經期前后或經期發熱，腹痛拒按，伴口苦咽干，大便干結的熱灼血瘀型患者可用連翹、赤芍等清熱和營。對于經前或經期下腹冷痛，喜溫畏寒，經量少，經色黯，夾塊，塊下痛減的寒凝血瘀型患者可加用鹽小茴香、肉桂溫經散寒止痛。對于經期延長，淋漓不盡的患者，可加用蒲黃、三七粉等止血藥，改善癥狀。

4.2 從復雜網絡分析子宮腺肌病的用藥規律

通過分析圖1及表2可知，當歸、川芎、白芍、醋延胡索、醋香附、蒲黃、炙甘草、黨參為治療子宮腺肌病的核心藥物，這些藥物在高頻藥物中亦屬前列。將8味藥在表2中每次出現的頻度相加，頻度最高的為當歸，共2674次。當歸歸肝、心、脾經，為婦科補血活血、調經止痛之要藥，是補血之圣藥，不僅能緩解AM引起的痛經，調理AM引起的月經異常，還對癥瘕有一定的治療作用—當歸具有興奮和抑制子宮平滑肌雙相反應，抗炎、抗菌、抗腫瘤、調節免疫等現代藥理學作用[15]。醋香附總頻度為2621次，歸肝、脾、三焦經，能疏肝解郁、理氣寬中、調經止痛，其現代藥理研究表明，該藥對于抑制子宮肌收縮有一定作用[12-13]。川芎總頻度為2395次，歸肝、膽、心包經，可活血行氣、祛風止痛，乃血中氣藥，亦婦科活血調經要藥，《本草匯言》曾云此藥“下調經水，中開郁結”，對治療因氣滯血瘀導致瘀阻沖任的AM有良效。川芎含有的川芎嗪可明顯抑制血管收縮，阻止Cl-外流，有利于舒張血管平滑肌，包括子宮血管平滑肌[16]。白芍總頻度為2056次，歸肝、脾經，功可養血調經、斂陰、柔肝止痛，與當歸、川芎共為組成四物湯的重要藥物，藥理研究亦表明，白芍具有鎮痛的作用[17]。延胡索總頻度為2266次，歸肝、脾、心經，效能活血行氣止痛，李時珍謂其“能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛”，醋制可加強止痛之功，可治療AM引起的痛經。現代藥理學研究表明，延胡索中的左旋延胡索乙素（L-tetrahydropalmatine，L-THP）有很強的鎮痛效果，且較阿片類鎮痛藥成癮性低，副作用小[18]。蒲黃總頻度為2283次，歸肝、心包經，有止血化瘀之效。在現代藥理學方面，蒲黃不僅可以鎮痛，還可影響凝血功能，興奮子宮[19]。黨參為補氣藥，總頻度最低，為1079次，歸脾、肺經，能補氣，AM引起的月經異常往往使患者氣血兩虛，氣血兩虛又可致氣血失調，運行不暢，阻滯胞宮，加重AM的癥狀，因此在治療本病時亦應注意補虛。黨參在現代藥理學研究中可增強機體免疫功能[20]，與中醫的補虛概念有一定相似之處。炙甘草總頻度1940次，但由于炙甘草在處方中通常作為調和藥出現，對于AM治療作用有限，因此不作討論。

核心藥物中，總頻度較高的藥物皆歸肝經，且以活血化瘀藥、補虛藥、理氣藥為主，因此可以推測，肝郁氣滯、氣血虛弱、瘀血阻滯是子宮腺肌病的病因，而瘀血阻滯沖任、胞宮為本病的基本病機，血瘀為其病理實質。肝郁氣滯或氣血虛弱以致血行不暢，瘀血瘀滯胞宮，不通則痛，發為痛經；瘀血阻滯，新血不得歸經，或瘀傷脈絡，則月經異常，如月經過多、經期延長甚或崩漏；胞脈受阻，沖任無法相資，兩精不能相搏，則不孕；瘀血瘀結日久則為癥瘕。故宜以活血化瘀為基本治則，佐以理氣止痛，益氣補血。

由第1層次核心藥物加減配伍子網絡圖可看出，在核心方的基礎上加入了川牛膝、醋五靈脂這2味活血化瘀藥，和肉桂、鹽小茴香等溫里藥，由此可知，治療子宮腺肌病要在注重活血化瘀的同時，注重溫經散寒，治療寒凝血瘀型的AM。第2層次核心藥物加減配伍子網絡圖有多個網絡，其中鹽杜仲、續斷、女貞子、墨旱蓮皆為補虛藥，能滋補肝腎，鹽杜仲、續斷以補陽為主，續斷更有止崩漏之效；女貞子、墨旱蓮補陰為主，二者相須為用，共成二至丸（《醫方集解》），共奏補益肝腎，滋陰止血之效；紅花、炒桃仁則能活血化瘀，皆加強了核心方的益氣活血之功，可用于治療正氣虛弱型的AM患者。除此之外，第2層次核心藥物加減配伍子網絡圖中還有連翹、馬齒莧、牡丹皮、梔子、知母、黃柏、玄參等清熱藥—知母、梔子清熱瀉火；黃柏清熱燥濕；連翹、馬齒莧清熱解毒，連翹的提取物對腫瘤細胞有抑制作用，且能抗炎、止痛；玄參、牡丹皮清熱涼血。由此可知，對于熱灼血瘀型的AM，可加用清熱藥清熱解毒，涼血祛瘀。第3層次核心藥物加減配伍子網絡圖則由以麩炒枳殼、陳皮、木香等為首的理氣藥，和以黃芪、炙黃芪、麩炒山藥、菟絲子、枸杞子、淫羊藿等補虛藥組成。這提示臨床上在治療AM時應注重行氣活血理氣，治療氣滯血瘀型的AM；還應注重滋補脾腎，補腎益氣，治療腎虛血瘀型的AM。這一結論與從高頻藥物分析AM的用藥規律一致。

綜上所述，瘀血阻滯沖任、胞宮為子宮腺肌病的基本病機，血瘀為其病理實質。諸多中醫古籍亦與本結論相符，如張介賓曾在《景岳全書·婦人規·血癥》提到：“瘀血留滯作癥，惟婦人有之……則留滯日積而漸以成癥矣。”國醫大師許潤三許老也認為AM以瘀血為患[21]。在活血化瘀治療大法總前提下，佐以理氣止痛，益氣補血。可根據患者的臨床癥狀，加減用藥，寒凝血瘀者溫經散寒，熱灼血瘀者清熱解毒，氣滯血瘀者行氣活血，正氣虛弱者補腎益氣。

本文運用復雜網絡分析的方法進行數據挖掘，反映了真實世界中醫治療子宮腺肌病的用藥規律。但由于本院不同醫生處方用藥思路存在差異，且受數據采集及研究者等因素的影響，本研究結果只能體現本院治療子宮腺肌病的某一方面的特色，不能作為完全替代，臨床運用時應靈活掌握，辨證施治。在當今世界，隨著互聯網和信息行業的發展，數據已經滲透到每一個行業和業務職能領域，因此合理處理利用數據尤為重要。中醫藥通過幾千年的積累以及大量的臨床應用，形成了大規模的臨床數據，通過數據挖掘總結各種疾病的理法方藥，可為臨床用藥提供參考借鑒。而復雜網絡分析則能在一定程度上反映用藥規律及診療思路。期待在接下來的臨床科研工作中，能更加細化挖掘中醫治療子宮腺肌病的方方面面。