24例食管癌根治性放療后局部復發再程放療的療效觀察

季元紅 吳少兵 孫小兵 姚 鈞 武小玲 馬高見

（鹽城市第二人民醫院放療科四病區，江蘇 鹽城 224000）

食管癌是常見消化道惡性腫瘤類型之一，發病率在全世界占惡性腫瘤發病率第8位，病死率占全世界惡性腫瘤病死率第6位，在我國發病率居惡性腫瘤第5位，病死率居惡性腫瘤第四位。其主要治療手段有手術、放療、化療、分子靶向治療、免疫治療等。對于不能手術的食管癌，如病灶部位較高、病期較晚、身體合并不宜手術的基礎疾病及心理因素等，放射治療是其主要治療手段，其中食管癌單純放療的5年生存率為20%～73%，75%～96%[1]患者治療后會出現局部未控或復發，其中距離放療結束時間小于半年的定義為未控，距離放療結束時間大于半年的為復發[2]，復發后5年生存率為0%～11%[3]。放療后復發的食管癌是治療難點，再程放療是食管癌放療后復發主要治療手段，現就本院既往收治的24例食管癌放療后復發再程放療患者回顧分析總結如下。

1 資料與方法

1.1 入選和排除標準。入選標準：經過相關影像學檢查及胃鏡病理活檢明確診斷為復發，病理為：食管鱗狀細胞癌或低分化癌；復發時間距首次放療結束時間≥6個月，KPS評分≥70分，可進半流質或軟食；食管鋇餐證實無潰瘍、穿孔；拒絕手術或有手術禁忌證，無放化療禁忌證；所有患者接受普通二維或三維適形放射治療。

1.2 一般資料：本組24例患者，收治于2013年8月至2018年10月，其中男性13例，女性11例，年齡55～80歲，平均68.13歲，中位年齡：68歲。復發時間8～192個月、中位復發時間60.5個月。初次放療分期：對資料齊全的7例患者按2010年非手術治療食管癌的臨床分期標準[4]分期，其中Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例，Ⅳ期1例。24例患者中首次治療為傳統模擬機下定位常規外照射10例，三維適形放療14例。再程放療分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅳ期1例。復發病理類型：鱗狀細胞癌：22例，低分化癌：2例。復發時病灶位于食管部位：頸段：0例，食管胸上段（18～24 cm）：8例，食管胸中段（24～32 cm）：15例，食管胸下段（32～40 cm）：1例。復發時癥狀：聲嘶：2例，胸骨后不適：1例，進食不暢：21例。單純原發病灶復發：21例，原發灶復發伴區域淋巴結轉移3例。是否合并基礎疾?。汉喜⒒A疾病：10例（1例合并乙型肝炎、肝硬化；4例合并高血壓??；3例合并糖尿病；1例合并糖尿病、高血壓病；1例合并賁門癌術后）；14例不合并基礎疾病。23例患者中，有5例患者行姑息性化療，平均化療周期1.8個，化療方案為紫杉類、順鉑、氟尿嘧啶類，三藥、兩藥或單藥，其中2例復發時間短于1年，給予姑息性化療，延長放療間隔時間。

1.3 方法。普通二維放療：常規擺位，吞稀鋇劑，模擬機下定位，明確病灶，等中心射野，開具治療單，第一階段采取前后對穿方式照射，其中頸段、胸上段采用T形野，包括鎖骨上淋巴引流區，胸中段包括全縱隔淋巴引流區，胸下段包括胃左淋巴引流區，36～40 Gy后復查，改兩斜野避開脊髓加量照射。三維適形放療：采用常規擺位，熱樹體膜固定，CT機定位，層厚5 mm，范圍由環狀軟骨至肝臟右葉下緣水平。將圖像傳輸至三維治療計劃系統，由兩位經驗豐富的醫生共同勾畫靶區，定義腫瘤解剖結構，明確大體的腫瘤體積（GTV），包括局部復發灶、轉移淋巴結，其中縱隔陽性淋巴結的勾畫標準[5-8]為：短徑＞1.0 cm，食管氣管溝、心膈角淋巴結短徑＞0.5 cm，在GTV基礎上外擴形成CTV（前后左右0.5～0.8 cm，上下1.0～1.2 cm），在CTV基礎上均勻外擴0.3～0.5 cm形成PTV，并勾畫危及器官。給出處方劑量及危及器官劑量限值。處方劑量定義為95%PTV所接受劑量，處方劑量：54～70 Gy，95%～105%計量均勻度，采用計量體積直方圖、等劑量曲線優化治療計劃，盡可能避免對重要器官照射。二者均為：8 mV-X線，1.8～2.0 Gy/f，每日1次，每周5次，總劑量：DT 34～70 Gy，放療時間4～8周。治療中、治療后，復查食管造影、胸部CT評價臨床療效，評估病灶消退情況。1個月后評價臨床療效。

1.4 療效及不良反應觀察指標：近期療效采用1989年萬鈞食管癌放療后近期療效評價標準。急性不良反應按照世界衛生組織和美國腫瘤放療協作組（RTOG）急性放射性損傷分級標準進行評價，分為0～4級。治療1個月后以完全緩解（CR）+部分緩解（PR）計算近期總有效率，總生存時間（OS）定義為患者二程放療第一天起至患者死亡的時間或末次隨訪時間。

1.5 隨訪情況：根據病案及門診隨訪，輔以電話及信件隨訪。

1.6 統計學方法：用SPSS11.5軟件機械Kaplan-Meier法計算生存率并Logrank檢驗，余用χ2檢驗。P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效：參照萬鈞食管癌放療后近期療效評價標準[9]及結合CT、癥狀等，其中完全緩解（CR）指：腫瘤完全消失，食管片邊緣，鋇劑通過順利，但管壁可稍顯強直，管腔無狹窄或稍顯狹窄，黏膜像黏膜基本恢復正?；蛟龃郑珻T示食管增厚管壁較前明顯緩解，病灶處管壁厚度與正常管壁厚度相當，患者自覺癥狀明顯好轉；部分緩解（PR）指：病變大部分消失，無明顯扭曲或成角，無向腔外潰瘍，鋇劑通過尚順利，但邊緣欠光滑，有小的充盈缺損或小龕影，或雖光滑，但管腔有明顯狹窄（病變上端正常管腔與病變狹窄處相比，比值＜3∶2），CT示食管增厚管壁較前有所緩解，仍可見病灶處管壁厚度與正常管壁厚度差異，患者自覺癥狀有所好轉；無緩解（NR）指：放療結束后，病變有殘留或看不出病變有明顯好轉，仍有明顯的充盈缺損及龕影或狹窄嚴重，CT示食管病灶較前無明顯變化，患者自覺癥狀無明顯改善。

23例患者中CR（完全緩解）5例（21.73%）（其中普通放療：0例，三維適形放療：5例），PR（部分緩解）15例（65.21%）（其中普通放療：6例，三維適形放療：9例），NR（無緩解）3例（其中普通放療：1例，三維適形放療：2例）。再程放療后進食不暢癥狀緩解19例，胸骨后不適癥狀緩解，聲嘶均未緩解。

2.2 耐受性和急性不良反應：23例患者中，放療期間無食管瘺出現，二程放療后，出現食管氣管瘺2例（普通放療1例，三維適形放療1例），食管縱膈瘺2例（普通放療0例，三維適形放療2例），食管狹窄3例（1例食管球囊擴張術后，1例胃鏡下食管局部擴張術，1例鼻飼）（普通放療1例，三維適形放療2例）。全組2+3級放射性食管炎8例（34.78%）（其中普通放療5例，三維適形放療3例），2+3級放射性肺炎5例（21.73%）（其中普通放療3例，三維適形放療2例）。1例遺留頑固性刺激性干咳，可待因對癥處理后好轉。呂強[10]等資料顯示三維適形放療較二維普通放療在保護器官組織、提高腫瘤組織計量方面存在劑量學方面的優勢。結合本次回顧分析顯示，三維適形放療較二維普通放療局控率高。但如果腫瘤消退速度快，正常組織修復慢，易出現食管氣管瘺、食管縱隔瘺，可從加強營養和減少局部炎癥考慮辦法。另在放射性食管炎和放射性肺炎的發生上三維適形放療略顯優勢，由于放療導致的心血管并發癥一般多在10～20年后顯現[11]，故本組患者未做比較。

2.3 死因分析：23例患者，21例完成兩年隨訪，22例完成1年隨訪，本組中位生存時間：8個月。見圖1。健在2例，共死亡21例，其中食管瘺4例，食管狹窄3例，未控、惡病質3例，遠處轉移8例，心臟病1例，死因不明2例。

圖1

3 討論

放療是食管癌常規治療手段之一，對于放療后復發食管癌患者目前尚無較好治療方法，手術、化療、放療仍是其主要治療方法，分子靶向治療、免疫治療亦發揮越來越重要作用。

需要指出的是，對于食管癌根治性放療后一段時間內，患者再次出現進食哽咽感、胸骨后不適感等，存在放療后黏膜反應可能，需胃鏡病理明確，方可確診食管癌放療后復發。

曹福生[12]等資料顯示，放療后手術的最佳時間為1年以內，由于放療后超過1年，纖維組織增生、縱膈炎性反應，術后易導致吻合口瘺及肺部感染，病死率高。另首程治療未采取手術的患者，多存在病灶位置較高、病期晚、合并基礎疾病、年邁、心理恐懼等因素。王鶴皋[13]等報道，根治性放療后食管癌復發的手術切除和再程放療的比較結論：手術切除組的療效明顯好于再程放療組，手術是根治性放療后復發患者的首選，失去手術機會的患者，再程放療仍為其重要的治療手段。故對于食管癌放療后復發患者，仍首先請外科醫師評估，若存在根治性可能，應積極接收挽救性手術。

化療是食管癌的主要治療手段之一，但單用很難達到根治，可與其他手段聯合提高療效。多采用順鉑、5-FU為基礎聯合紫杉類、CPT-11、GEM等方案。顧祥[14]等報道：食管癌再程放療聯合替吉奧口服化療耐受性好。羅宏濤[15]等報道：食管癌放療后復發再程放療同步化療不良反應增加，對于KPS評分≥70分的患者可考慮。另楊陽[16]等報道指出：既往有化療史者、既往有放療史者，同步放化療者，放射性肺炎發生率高。故對于需行再程放療的食管癌患者，根據患者實際情況合理選擇是否同步化療及選用何種化療方案。

放射治療對食管癌放療后復發患者持謹慎態度。對食管造影顯示龕影、毛刺征，有胸骨后疼痛的患者做好預處理，加強營養支持、防治感染，待情況允許后再考慮是否放療。對于合并基礎疾病，如糖尿病、高血壓、胸腔積液的患者，需積極治療，防止因基礎疾病終止放療。另合并糖尿病的患者放射性黏膜反應更為明顯，考慮于用藥受限制（糖皮質激素易引起血糖波動）及營養吸收欠佳有關。

再程放療的主要目的是緩解癥狀，延長生存期。本組23例患者癥狀緩解86.96%（普通放療85.71%，三維適形放療87.5%），生存期，1、2年分別為：21.74%（普通放療14.28%，三維適形放療25%）、4.35%（普通放療0%，三維適形放療6.25%）。三維適形放療在提高腫瘤劑量、保護正常組織方面較普通二維放療存在優勢，放療靶區可采用累及野照射，考慮再程放療患者多年邁、合并基礎疾病，小野照射依從性好，且失敗多見野內復發。有研究顯示劑量50～60 Gy為宜[17]。本組資料顯示：放療劑量＜45 Gy，局部未控可能性增大，放療劑量＞60 Gy，發生食管瘺的概率增大，但劑量與局部控制呈正相關；胸中段食管癌較其他部位食管癌再程放療獲益大；復發間隔時間長、病灶小、基礎疾病少的患者再程放療獲益性大。三維適形放療較二維普通放療在延長生存期上優勢不明顯。

吳志峰[18]等報道：食管支架在緩解吞咽困難的近期療效上較二次放療有優勢，但在遠期療效上不如二次放療。結合實際情況，筆者認為可考慮二者聯合，在放療后復發梗阻嚴重的患者可先行支架植入改善吞咽困難，并同時放療，待5 f（10 Gy）左右取出支架，繼續放療。另胃造瘺、營養管植置入可作為營養支持的方法。

分子靶向治療、免疫治療不斷發展更新，EGFR、VEGFR、HER-2、PD1、PDL-1等，已成為食管癌放療后復發患者治療的又一重要手段，為患者帶來更大希望。

本研究是回顧性分析，患者例數較少，誤差可能較大，還需臨床更多病例數的研究進一步探討。

總之，食管癌放療后復發患者，首先請外科醫師評估有無手術機會，如不采取手術，再與患者及家屬交代再程放療風險，采取累及野照射，隨著放療技術的進步，部分患者可能獲益，可配合化療及分子靶向、免疫治療。