湘雅醫院430例感染性心內膜炎患者的臨床特征及治療

漆 敏，劉曉曉，陳 君，廖承瑾，黃澤炳，范學工，黃 燕

(中南大學湘雅醫院感染病科，湖南 長沙 410008)

感染性心內膜炎(infective endocarditis,IE)是指由細菌、真菌或其他微生物(如病毒、衣原體、立克次體等)感染引起心瓣膜或心室壁內膜的炎癥，常伴有贅生物形成。贅生物脫落導致栓塞事件，可引起較高的病死率及致殘率，因此，IE早期診斷及治療尤為重要。IE的臨床表現多種多樣，如發熱、氣促、貧血，嚴重者可引起心力衰竭、腦栓塞等。近年來，隨著抗菌藥物的廣泛應用和病原微生物譜的變化，IE患者的臨床表現、病原菌特點及治療方式均發生了明顯變化[1]。因此，及時了解IE患者的臨床特征、治療方式和療效，對IE的早期診斷并給予合理的治療，提高患者的存活率尤為重要。本研究通過回顧性分析某院2009年1月—2017年12月收治的IE患者臨床資料，包括IE患者的臨床特征，尤其是病原菌變化及抗菌藥物治療的情況，為臨床IE的診治提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2009年1月—2017年12月在湘雅醫院住院并確診為IE患者的臨床資料。IE診斷參考Duke診斷標準(2015年修訂版)[2-3]：具備兩項主要標準，或一項主要標準合并三項次要標準，或五項次要標準即可診斷為IE。其中主要診斷標準為，(1)血培養陽性：不同時間2次血培養結果符合IE致病典型微生物，如草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌等；持續血培養結果陽性且符合IE典型致病微生物；單次血培養立克次體陽性或逆相 IgG 抗體滴度>1∶800。(2)影像學陽性：心臟超聲提示贅生物、膿腫、假性動脈瘤、心內瘺管或新出現的人工瓣膜開裂，心臟瓣膜穿孔或動脈瘤。次要診斷標準為，(1)易患因素：如易患IE的心臟病或注射吸毒；(2)體溫≥38℃；(3)血管表現(包括僅通過影像檢查出的血管病變)：重要動脈栓塞、膿毒性肺梗死、感染(真菌)性動脈瘤、顱內出血、結膜出血、Janeway 損害；(4)免疫表現：腎小球腎炎、Osler結節、Roth斑和類風濕因子；(5)微生物學證據：血培養陽性但不符合上述主要診斷標準，或血清學證據提示符合IE病原體的活動性感染。部分患者雖未達到上述診斷標準，但術中探查及術后病理證實為IE患者也納入研究。

1.2 細菌檢測 參考《全國臨床檢驗操作規程》第四版進行細菌培養。細菌鑒定和藥敏分析采用法國生物梅里埃公司 VITEK Compact全自動微生物分析系統。藥敏折點判讀參考美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)當年最新版指南。質控菌株肺炎鏈球菌(ATCC 49619)、金黃色葡萄球菌(ATCC 29213)、大腸埃希菌(ATCC 25922)、銅綠假單胞菌(ATCC 27853)均由國家衛生計生委臨床檢驗中心提供。

1.3 資料收集 收集IE患者的臨床特點，包括一般資料、基礎疾病、臨床表現、并發癥、輔助檢查檢驗、病原菌、治療方式、療效及轉歸。

1.4 療效評價 參照抗菌藥物臨床試驗技術指導原則[4]評價臨床療效。治愈：正規抗感染治療后患者癥狀、體征、實驗室檢查及病原微生物檢查均恢復正常。好轉：正規抗感染治療后患者癥狀、體征、實驗室檢查以及病原微生物檢查出現明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常。其他：患者癥狀、體征、實驗室檢查以及病原微生物檢查無改善或惡化，因經濟原因放棄治療出院或轉院治療。死亡：病情進一步惡化出現死亡。

2 結果

2.1 基本資料 共收集符合Duke診斷標準的IE患者430例，其中符合2項主要標準患者165例(38.4%)，符合1項主要標準合并3項次要標準患者247例(57.4%)，符合5項次要標準患者僅1例(0.2%)，術中探查及術后病理證實為IE患者17例(4.0%)?；颊吣信壤秊?.0∶1。年齡2～82歲，平均年齡(40.3±15.1)歲。見表1。

表1 430例IE患者一般情況及基礎疾病

Table 1 General condition and underlying diseases of 430 patients with IE

項目例數比率(%)性別 男性28967.2 女性14132.8基礎疾病 基礎心臟疾病14634.0 先天性心臟病11526.7 主動脈瓣二葉畸形337.7 室間隔缺損276.3 動脈導管未閉204.7 房間隔缺損51.2 法洛四聯癥20.5 主動脈竇瘤20.5 先天性右位心10.2 右側三房心10.2 其他#245.6 風濕性心臟病235.3 非風濕性心臟瓣膜病81.9 無基礎心臟病28466.0

注：#指存在兩種以上先心病患者。

2.2 臨床表現 貧血及發熱為IE患者的常見臨床癥狀，多數患者發熱時間在1個月以內，其次為氣促(52.1%)，此外還有胸悶、血尿、乏力、咳嗽、肝脾大、下肢浮腫等癥狀，皮膚瘀點、Osler結節、Janeway損傷偶見。未出現發熱的IE患者94例(21.9%)，主要表現為貧血、氣促、胸悶、乏力、心悸及下肢水腫等心功能不全癥狀。89.1%的患者有心臟雜音。見表2。

2.3 并發癥 IE患者常見并發癥主要累及心血管系統、神經系統、腎等。以栓塞事件(21.4%)最常見，其中12例患者發現2個部位及以上栓塞事件；其次為心力衰竭(19.1%)。見表3。

表2 430例IE患者的臨床癥狀及體征

表3 430例IE患者的臨床并發癥

2.4 臨床結果

2.4.1 實驗室檢查 IE患者血常規大部分顯示外周白細胞計數增高，其中白細胞計數>10×109/L共367例(85.3%)，白細胞計數<4×109/L共2例；患者均有不同程度的貧血，平均血紅蛋白為(93.4±18.4) g/L，尿紅細胞陽性者208例(48.4%)，C反應蛋白升高者328例(74.3%)。

2.4.2 超聲心動圖及術中探查結果 430例IE患者均接受了經胸超聲心動圖檢查，其中1例患者行經食管超聲心動圖檢查。經超聲心動圖發現心內膜贅生物患者402例(93.5%)；未發現贅生物患者28例(6.5%)，其中17例患者行外科手術，術中探查見贅生物，經病理證實為IE。瓣膜脫垂151例，以二尖瓣脫垂最常見(93例)，其次為主動脈瓣(47例)；瓣膜狹窄88例，其中主動脈瓣狹窄57例，二尖瓣狹窄9例，上述兩個瓣膜均狹窄18例；瓣膜關閉不全347例，最常見為主動脈瓣關閉不全(134例)，其次為二尖瓣關閉不全(106例)，有兩個或以上瓣膜關閉不全者72例。心臟擴大患者343例，以左房左室擴大最常見(173例，40.2%)；心包積液患者85例。419例(97.4%)發現贅生物患者受累部位分布見表4。

表4 419例贅生物陽性患者贅生物分布情況

2.4.3 病原菌分布 430例患者均進行血培養，其中培養陽性193例，陽性率為44.9%。IE致病菌主要為革蘭陽性菌(185株)，以鏈球菌屬、葡萄球菌屬為主，分別為119株和41株；41株葡萄球菌屬中金黃色葡萄球菌35株，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌5株。革蘭陰性菌2株和真菌6株。見表5。

表5 193例血培養陽性患者病原菌分布情況[例(%)]

Table 5 Distribution of pathogens in 193 patients with positive blood culture (No. of cases[%])

病原菌株數(%)病原菌株數(%)革蘭陽性菌185(95.9)真菌6(3.1) 鏈球菌屬119(61.7) 白假絲酵母菌1(0.5) 葡萄球菌屬41(21.3) 光滑假絲酵母菌1(0.5) 金黃色葡萄球菌35(85.4) 季也蒙假絲酵母菌1(0.5) 凝固酶陰性葡萄球菌6(14.6) 近平滑假絲酵母菌1(0.5) 腸球菌屬11(5.7) 光滑假絲酵母菌1(0.5) 其他革蘭陽性菌14(7.3) 角膜假絲酵母1(0.5)革蘭陰性菌2(1.0) 弗勞地檸檬酸桿菌1(0.5) 中間普雷沃菌1(0.5)

表6 革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的藥敏情況[株(%)]

注：-表示未檢測；有的菌株因技術上的原因(藥敏試驗采用MIC法或K-B紙片擴散法，不同菌種采用不同藥敏測試卡算)導致藥敏結果不一致。#表示有1株鏈球菌對萬古霉素不敏感，MIC值為2 μg/mL。

2.5 治療方式和臨床轉歸 430例IE患者均使用抗菌藥物治療，使用最多的抗菌藥物依次為左氧氟沙星、青霉素G、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢曲松、萬古霉素、頭孢西丁、苯唑西林、氟氯西林、美羅培南、頭孢呋辛等。使用1種抗菌藥物患者100例(23.3%)，使用2種抗菌藥物患者136例(31.6%)，使用3種抗菌藥物患者107例(24.9%)，使用3種以上抗菌藥物患者87例(20.2%)。

單純內科治療的患者111例，內科治療基礎上行外科手術治療的患者319例。經積極治療后痊愈出院295例，病情好轉出院81例，因經濟原因放棄治療出院或轉院10例，死亡44例。死亡原因多見于心力衰竭(37例)，其次為栓塞(3例)及感染性休克(2例)。單純藥物治療組的治愈好轉率為64.9%，而手術治療組的治愈好轉率為95.3%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.001)。見表7。

表7 430例IE患者不同治療組療效比較[例(%)]

Table 7 Comparison of therapeutic effect of 430 patients with IE in different therapy groups (No. of cases[%])

組別治愈好轉其他死亡χ2P藥物治療組3(2.7)69(62.2)9(8.1)30(27.0) 306.571<0.001手術治療組292(91.5)12(3.8)1(0.3) 14(4.4)合計295(68.6)81(18.9)10(2.3)44(10.2)

3 討論

近年來， IE全球范圍發病率為 3/10萬～10/10萬[5]，我國缺乏準確的流行病學數據[6-7]。隨著人口老齡化的加劇，安置人工心臟瓣膜的患者增多，侵入性醫療措施增多及靜脈藥癮者增加，IE的發病率在全球范圍呈上升趨勢[1、8]。分析我國IE患者的臨床特征、病原學特點及治療方式，對于指導IE早期診斷和治療具有重要參考價值。

本研究顯示，IE發病患者以無基礎心臟病患者所占比例最高(66.0%)，且遠高于Hoen等[9]報道的比例(47%)；其次為先天性心臟病患者(26.7%)，不同于陳凡等[10]研究報道結果。無基礎心臟病IE患者超過先天性心臟病者成為主要發病人群，可能與抗菌藥物的廣泛應用、靜脈藥癮者增多以及血液透析、心臟介入手術等侵入性醫療措施增加等有關[7，11]。本研究中風濕性心臟病患者僅占5.3%，符合近期研究報道風濕性心臟病比率僅占2%～8%左右[12-13]?？赡芘c人們生活水平提高，抗菌藥物應用廣泛，急性風濕熱的發病率減少，以及超聲心動圖的應用使得風心病誤診率降低有關。本研究顯示靜脈藥癮者28例(6.5%)，較imek-Yavuz等[14]報道明顯升高。此外，本研究發現8例(1.9%)人工瓣膜感染性心內膜炎，靜脈注射、外科手術、介入治療等侵襲性操作可以造成醫源性感染。

本研究顯示，貧血(88.6%)為IE最常見癥狀，其次為發熱(78.1%)，與以往國內外研究結果[5，10]比較，IE患者發熱比例明顯下降。心臟雜音是IE患者最常見的體征，而Osler結節、Janeway損傷、Roth斑等體征很少見。心臟雜音及貧血雖未列入Duke 診斷標準，但本組患者中發生率分別為89.1%和88.6%，提示臨床工作者需對這兩種臨床表現引起重視。本研究中未發熱患者94例(21.9%)，主要表現為氣促、胸悶、乏力、心悸及下肢浮腫等心功能不全癥狀，少數表現為胸痛、關節疼痛、咯血、腹脹等，提示對不明原因心功能不全患者，需進行細致查體，并積極完善超聲心動圖。

本研究發現，栓塞發生率僅為21.4%，與以往研究[15-16]報道臟器栓塞是IE的重要并發癥結果不符，可能與抗菌藥物的廣泛使用有關。研究[17]表明，抗菌藥物治療2周后栓塞事件發生率急劇下降。因此，對于疑似IE患者應盡早使用抗菌藥物治療，從而減少循環系統栓塞的發生。本研究最常見的栓塞并發癥為腦栓塞，其次為脾栓塞和肢體栓塞，其中12例患者發現2個部位及以上栓塞事件。部分IE患者以栓塞為首發癥狀，可表現為肢體活動障礙、意識障礙及言語不清等神經系統癥狀，因此，對于不明原因的栓塞導致神經系統病變患者應考慮IE的可能。

本研究血培養陽性率(44.9%)高于陳凡等[10]報道2002—2009年IE兩次血培養陽性率，但仍遠低于世界其他地區報道的血培陽性率(67.7%～92.0)%[5、14-15、18]。可能與不同研究的研究對象納入標準及不同醫院抗菌藥物使用情況不同有關。另外，本研究中不同時期IE患者血培養陽性率升高，提示臨床工作者除了在使用抗菌藥物前取標本外，還應注意血標本的規范采集、連續送檢及血培養技術的改進，此對提高IE的診治有重要意義。

本研究鏈球菌屬在病原菌中所占比率(61.7%)最高，其次為葡萄球菌屬(21.2%)和腸球菌屬(5.7%)；與近年來西方國家研究IE患者中葡萄球菌屬比例超過鏈球菌成為主要致病菌不同[18-19]。革蘭陽性菌藥敏結果顯示，對萬古霉素和利奈唑胺均表現出較高敏感性，提示臨床可將上述藥物作為經驗治療的首選抗菌藥物。本研究發現1株對萬古霉素不敏感的鏈球菌屬細菌，該患者兩次血培養均為同一病原菌，且藥敏試驗結果均提示對萬古霉素不敏感(MIC值均為2 μg/mL)；但由于該病例為10年前的病例，因此未做進一步復核。近些年,國內外相關研究發現存在少數對萬古霉素耐藥的牛鏈球菌、巴黎鏈球菌及無乳鏈球菌[20-21]，臨床工作中需重視萬古霉素耐藥鏈球菌的存在，如發現該類細菌應積極檢測萬古霉素耐藥相關基因(vanA、vanB、vanD、vanE、vanG)，研究其耐藥基因傳播機制，從而防止其在醫院內傳播。

真菌性心內膜炎多見于心臟手術和靜脈注射麻醉藥物成癮者中，長期應用免疫抑制劑和靜脈高營養可增加真菌感染的機會。本研究中6例真菌感染者均無上述高危因素，提示在臨床工作中對部分無真菌易感因素的IE患者如抗細菌感染治療效果不佳，需考慮真菌感染可能。本研究430例IE患者，319例在積極抗感染治療同時行外科手術清除贅生物，總體死亡患者44例(10.2%)，其中主要死因為心力衰竭(37例)，其次為栓塞(3例)及感染性休克(2例)。本研究中手術治療組患者的病死率低于藥物治療組，說明積極聯合外科手術治療可以降低患者病死率，有效地阻止心力衰竭的進展，避免循環系統栓塞。

總之，本研究分析IE患者的臨床特征及治療方式等，進一步了解IE的臨床特點，何種治療方式可以改善患者預后，從而可以更好地為IE的早期診斷和治療提供幫助。但是，本研究仍存在一些不足，為回顧性描述研究，納入的病例為單中心病例，下一步可以開展多中心大樣本前瞻性研究，從而更好地分析IE患者臨床特征及病原學特點。