內脂素與非酒精性脂肪性肝病患者甲狀腺功能異常的關系

任仕萍， 馬臻棋， 王學紅

1 青海大學 研究生院， 西寧 810016； 2 青海大學附屬醫院 消化內科， 西寧 810000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球多發慢性肝病[1]。越來越多的研究[2-3]表明，NAFLD與肥胖癥、2型糖尿病并存的趨勢日漸明顯，但發病機制目前尚未闡明。此外，脂聯素、瘦素和內脂素等脂肪因子及甲狀腺激素等在NAFLD進展過程中也發揮著一定作用，但在NAFLD進展過程中，內脂素水平變化是否會引起甲狀腺激素水平變化有待進一步探究。

1 內脂素的概念

2005年，Fukuhara等[4]發現一種高度富集在人類和小鼠的內臟脂肪因子，之后被鑒定為在內臟脂肪組織中表達的一種蛋白質，即內脂素。其基因位于染色體7q22.1～7q31.33區間, 包括11個外顯子、10個內含子，是由473個氨基酸殘基組成的多肽，分子質量約為52 000[5]。最初被稱為前B細胞集落增強因子，表現出煙酰胺磷酸核糖轉移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)的活性，并具有調節β細胞分泌胰島素作用。

2 內脂素與疾病的相關性

2.1 內脂素與“多次打擊”學說 研究[6]表明：(1)內脂素具有不依賴胰島素的類胰島素樣作用，能夠直接結合并激活胰島素受體，通過其長期作用調節外周組織胰島素的敏感性。(2)內脂素可促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取并轉化為甘油三酯(TG)，通過自分泌/旁分泌途徑作用于內臟脂肪組織，促進內臟脂肪組織分化合成、積聚，從而使內臟脂肪堆積、加重胰島素抵抗作用。(3)內脂素與組織炎癥密切相關。在“多次打擊”學說中，主要包括兩方面內容。第一次打擊，即胰島素抵抗和脂質代謝紊亂所導致的肝細胞內脂質沉積；第二次打擊，即各種原因所致的氧化應激及脂質過氧化損傷。NAFLD發病作用機制雖復雜，但可以明確的是，內臟脂肪增多、胰島素抵抗以及游離脂肪酸釋放增加，在肝脂肪變性發生、發展過程中起到至關重要的作用[7]。多項研究[8-10]發現，血清內脂素在肝臟中通過HepG2細胞中的信號傳導與活化轉錄因子3和核因子-κB途徑誘導促炎性細胞因子生成并抑制胰島素信號傳導。

2.2 內脂素與糖尿病 在糖尿病的發病過程中，血清內脂素參與糖脂代謝，使血清內脂素濃度與胰島素受體水平呈正相關，這是因為血清內脂素具備類胰島素樣作用[11]，通過與胰島素受體結合促進細胞對葡萄糖的吸收，抑制肝糖原釋放，從而達到“降糖”作用。但血清內脂素濃度高低不影響胰島素水平，表明內脂素和胰島素非競爭性地與胰島素受體結合。有研究[12]表明，與健康對照組相比，糖尿病患者血清內脂素水平顯著升高，且與血糖水平呈正相關。同時，內脂素與某些人體測量學特征[如腰圍(WC)、體重指數(BMI)和胰島素抵抗]之間也存在較強相關性。此外，在糖尿病患者中，血清內脂素水平與胰島素抵抗、BMI呈正相關，提示內脂素與肥胖癥和2型糖尿病相關。該研究結果為胰島素抵抗患者提供了一種新的替代治療策略。

2.3 內脂素與代謝綜合征的相關性 代謝綜合征是指人體三大代謝物質(即蛋白質、脂肪、碳水化合物)等物質發生代謝紊亂的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂癥候群。相關研究[13]表明：(1)代謝綜合征患者的血漿內脂素水平明顯高于健康對照人群；(2)血漿內脂素水平隨著代謝綜合征組分的增加呈升高趨勢；(3)直線相關分析顯示，血漿內脂素水平與BMI、血脂相關指標[如TG、TC、HDL、LDL、空腹血糖(FPG)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)]呈正相關。多元線性回歸分析顯示，WC、腰高比(WHtR)是影響血漿內脂素水平的最顯著因素。這與部分研究[14]結果大致相同(即內脂素水平升高與BMI、WC、臀圍、WHtR、FPG和HOMA-IR等影響因子相關，并且以BMI、WC和HOMA-IR對內脂素的影響更為明顯)。動物實驗研究[15]表明，當給予小鼠富含高果糖飲食時，其棕色脂肪組織中的NAMPT水平升高。因此，內脂素可能在代謝綜合征以及相關疾病的發病過程中發揮一定作用。

2.4 內脂素與NAFLD NAFLD是排除酒精和其他明確肝損傷原因之外的因素所導致的肝脂肪變性，是“肝臟的代謝綜合征”。通常與肥胖、胰島素抵抗共存。研究[16]發現，細胞因子水平的改變在NAFLD的病情進展過程中發揮作用。不同細胞因子的改變，通過影響肝上皮細胞損傷，加劇肝間質細胞纖維化等病理過程的進展，進而促進NAFLD的發生發展。內脂素作為內臟脂肪分泌的新型脂肪因子，通過影響血脂代謝、降低氧化應激性損傷程度、減輕氧化自由基對于肝上皮細胞損傷，進而參與NAFLD的疾病進展過程[17-18]。故其與NAFLD有密切的關系，并有研究[19]表明，內脂素水平與內臟脂肪數量呈正相關。目前，關于NAFLD與內脂素關系的研究仍存在爭議。Qiu等[20]研究表明，與非NAFLD相比，NAFLD患者內脂素水平降低。Kukla等[21]研究表明，嚴重肥胖的NAFLD患者內脂素表達增加，且與NAFLD疾病進展過程呈正相關，而在NASH患者與單純脂肪性肝病患者之間無顯著性差異。Rotter等[22]報道，與NAFLD患者或對照組相比，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者內脂素水平顯著降低。Genc等[23]研究表明，內脂素水平在NAFLD組與對照組之間無顯著差異。

內脂素與炎癥和內皮功能障礙有關，在免疫、新陳代謝、衰老、炎癥和應激反應中發揮重要作用[24]。目前，內脂素相關研究仍在繼續，部分結論尚未達成一致，相關動物實驗結果在人體中尚未獲得證實，其對人體各組織器官的生物作用及病理生理機制尚未形成明確定論，有待進一步探究。

3 甲狀腺激素的生理作用

甲狀腺激素作為促進新陳代謝和發育、提高神經系統興奮性的激素作用于全身。其生理功能主要包括：(1)促進生長發育。在嬰兒時期促進生長發育作用明顯且重要，主要促進骨骼、腦和生殖器官的生長發育。如在先天或幼年時期缺乏甲狀腺激素時可引起呆小病。(2)對代謝的影響。一方面，甲狀腺激素的產熱效應可提高大多數組織的耗氧率，增加產熱效應；另一方面，表現為對三大營養物質代謝的作用，即在正常情況下，甲狀腺激素主要促進蛋白質合成，特別是使骨、骨骼肌、肝等蛋白質合成明顯增加，對人體生長、發育具有重要意義。此外，對于部分器官的活動也有重要作用，如可直接作用于心肌和神經系統，增加心肌收縮力和維持神經系統的興奮性。

4 甲狀腺激素在NAFLD中的作用

4.1 甲狀腺激素與脂質代謝 甲狀腺激素在參與脂質代謝過程中，主要通過促進游離脂肪酸向肝臟轉運、調節脂肪酸β-氧化過程，參與TG、TC分解、合成。同時，參與調節纖維母細胞生長因子分泌，影響肝臟糖代謝[25]。此外，甲狀腺激素還通過調節脂蛋白受體(如LDL受體)、脂蛋白、脂肪酶活性等表達，從而使血清TG、TC在肝臟水平上對脂質代謝有較大影響。因此，當甲狀腺激素紊亂時，可導致機體糖脂代謝異常，引起機體代謝障礙，最終導致各器官組織功能失調。研究[26-27]發現，當促甲狀腺激素處于正常范圍內時，甲狀腺激素與TC、TG和LDL呈線性正相關，而與HDL呈線性負相關。從肝臟的生理、代謝、分子和轉錄水平上的角度上，甲狀腺激素異常時可促使NAFLD和高脂血癥等代謝性疾病的發生[28]。

4.2 甲狀腺激素與NAFLD 近年研究[29]發現，炎癥細胞因子對于甲狀腺細胞有著重要的免疫調節和維持機體穩定作用。當細胞炎癥因子不平衡時，可直接或間接影響甲狀腺濾泡上皮細胞的生長分化功能，導致甲狀腺免疫功能紊亂及甲狀腺激素合成與分泌異常，影響甲狀腺正常生理功能。NAFLD的發生與肝臟脂肪變性及炎癥反應密切相關[17]。研究[30]也提出，在甲狀腺功能異常患者中，甲狀腺激素的改變對糖類和脂類代謝均會產生一定的影響，這些變化與甲狀腺激素作用于多個組織器官，進而導致能量消耗或儲備的增加均有一定的關系。正常情況下，甲狀腺激素可通過增加LDL受體，清除血液中膽固醇，降低血清膽固醇水平；與此同時，還能促進脂肪和膽固醇的合成。但甲狀腺激素在生理上整體作用是分解大于合成。由于甲狀腺激素可與部分脂溶性激素之間存在允許作用，故在二者結合后，可促進脂肪降解。因此，甲狀腺功能亢進患者總體脂肪減少，TC水平低于正常；甲狀腺功能減退患者總體脂肪增加，血膽固醇水平升高。相關臨床研究[31]表明，甲狀腺功能減退患者血脂水平明顯高于健康體檢者，而合并NAFLD的患病率明顯高于健康體檢者。

5 內脂素與甲狀腺激素

甲狀腺激素作用廣泛且重要，甲狀腺功能減退患者血清內脂素水平較正常對照組有顯著升高[18,32-34]，研究[35]表明，內脂素與甲狀腺激素水平變化相關。內脂素作為新型脂肪因子,參與糖脂代謝的同時還通過自分泌或旁分泌途徑參與能量代謝和免疫調節[36]。甲狀腺功能異常患者常伴有糖類、脂類代謝異常，這與自身免疫性疾病及炎性反應密切相關[37]。研究[38]表明，在甲狀腺功能異常患者內脂素水平較健康體檢組顯著升高。在Sawicka-Gutaj等[39]的報道中也驗證了上述結論。分析原因可能如下：(1)甲狀腺功能亢進患者機體代謝增加，脂肪分解遠遠大于產生，使具有脂肪細胞分化成熟及儲存蓄積功能的內脂素代償性增加。(2)甲狀腺功能減退患者脂肪組織在體內大量蓄積，使得脂肪細胞分泌內脂素增加，導致機體內脂素含量增加。內脂素在甲狀腺激素缺乏癥中的爭議性發現可能是由于甲狀腺功能不全的異質性引起的。在甲狀腺功能減退癥中，內臟脂肪的調節可能會因共存的自身免疫性甲狀腺炎而改變，在其他自身免疫性疾病中觀察到高水平內脂素。結合上述研究結論提示，內脂素可能參與甲狀腺疾病的自身免疫過程且可能與甲狀腺功能異常之間存在一定的聯系。此外，研究[32]還發現，在其他自身免疫性疾病(如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病和銀屑病)中NAMPT水平升高。內臟脂肪酸與類風濕性關節炎、銀屑病的活動及嚴重程度呈正相關。最新研究[40]顯示，在急性型成人T淋巴細胞白血病/淋巴瘤患者的外周血中，單核細胞表達的NAMPT蛋白水平明顯高于健康受試者。

6 小結

NAFLD患病率逐年攀升，已有研究表明內脂素與血脂密切相關且其水平與甲狀腺激素水平呈正相關。內脂素水平的升高是NAFLD患者血脂升高的獨立危險因子，其具有促進脂質沉積、誘導炎癥、促進脂質過氧化作用并增加胰島素抵抗作用。內脂素在NAFLD疾病進展過程中發揮一定作用。盡管近幾年相關理論依據不斷完善，但具體發病機制及病理生理機制仍未完全明確，且未形成統一觀點，因此仍需要大樣本、多次重復研究尋找充分的循證醫學依據。通過檢測內脂素與甲狀腺激素，評估二者在健康個體與NAFLD患者中的差異，探討內脂素對NAFLD患者甲狀腺功能的影響，有助于早期發現NAFLD患者甲狀腺功能異常，為臨床治療提供理論支持。