中國部分地區非酒精性脂肪肝病的流行情況

吳挺豐， 廖獻花， 鐘碧慧

中山大學第一附屬醫院 消化內科， 廣州 510000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外由酒精和其他對肝臟有明確損害致病因素所引起的，以脂肪在肝細胞內過度沉積為主要病變特征的臨床病理綜合征[1]。近10年間，NAFLD的患病率逐年升高，迄今為止已經取代病毒性肝炎成為全球最常見的慢性肝病[2]。2018年的一項全球統計[3]顯示，NAFLD的患病率約為25%，其中亞洲地區的患病率高達27.37%。根據既往NAFLD的危險因素數據進一步對中國、法國、德國、意大利、日本、西班牙、英國和美國在內8個國家的NAFLD未來流行趨勢進行數學建模推算，預計到2030年，全球脂肪肝人數將較前繼續增加30%，脂肪性肝炎增長15%～56%[4]。NAFLD引起的終末期肝病也將倍增。NAFLD不僅表現為肝臟炎癥損傷，同時也導致2型糖尿病、心腦血管疾病、痛風等系列嚴重疾病的發生[5]。此外，有研究[6-7]認為，代謝性疾病反過來也促進了NAFLD和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的進展，增加了肝纖維化與肝癌的風險。本文將對我國NAFLD流行概況進行總結，為進一步的研究調查提供理論依據。

1 NAFLD的流行情況

迄今為止，國內尚未有關于NAFLD流行病學調查的全國性研究數據，但部分地區已開展了基于人口學較大樣本量的患病率調查(表1)。范建高團隊[8]于2003年對在上海市仁濟醫院進行常規體檢的行政管理人員進行抽樣調查，通過腹部超聲診斷NAFLD，發現其患病率為19.21%(611/3175)。該項調查是我國國內較早開展的關于NAFLD的大樣本患病率研究，為后續的關于NAFLD的流行病學調查及研究提供了理論基礎，但因其并非基于人口分布開展，抽樣地點少且抽樣對象結構單一固定，存在較大的選擇偏倚，并不能很好代表上海市人群的NAFLD患病情況。Zhou等[9]于2007年在廣東省進行了基于人口分布的NAFLD流行情況的研究，通過分層整群隨機抽樣選取6個地區進行調查，使用普通超聲作為診斷方法對4365人進行篩查，研究結果顯示NAFLD患病率為16.5%(525/3164)，且城鎮人群患病率明顯高于鄉村人群(20.3% vs 11.1%，P<0.001)。該研究為基于人口的大樣本隨機抽樣調查，同時調研時的反饋率高，故降低了選擇偏倚及受試者偏倚，能夠較好地反映出當時廣東省成年人群的NAFLD患病情況。同年，延華等[10]在陜西、甘肅省也開展了基于超聲篩查脂肪肝的整群抽樣調查，其抽樣對象NAFLD患病率為12.6%(189/1500)。該調查樣本量相對較少，存在一定選擇偏倚，但因其為基于人口分布的抽樣調查，仍能在一定程度上反映出我國中部內陸地區的人群NAFLD患病情況。石曉東等[11]在2007年吉林省德惠市進行的分層整群調查，顯示抽樣人群NAFLD的患病率為15.50%(936/6043)。該調查通過選取某個人口分布和經濟結構與該地區相類似的城市作為研究地點，以此反映該地區人群疾病的流行情況。2008年成都的一項針對高校教職工的抽樣調查[12]中，NAFLD的患病率僅為10.3%(968/9378)，遠低于前述的基于人口分布情況調查結果，考慮NAFLD的罹患與職業有關，可能是由于不同職業人群生活方式差異引起。2013年北京的一項調查[14]采用分層抽樣聯合超聲檢測所得的NAFLD患病率為31.0%。2013年對以上海為中心的周邊地區應用超聲篩查NAFLD的研究[15]顯示患病率為43.3%。從上述流行病學調查研究中可見，與沿海地區的廣東省、上海市相比，位于內陸地區的陜西、甘肅兩省及位于東北地區的吉林省NAFLD患病率較低，同時北京市NAFLD患病率也高于內陸地區，提示NAFLD患病情況與經濟發展相關，經濟發達地區、人群患病率更高。且隨著研究發表年份推移，數據分析結果顯示NAFLD的患病率不斷增高，以上海市為例，2003年-2013年NAFLD患病率上升超過20%。Liao等[16]于2012年在廣州地區開展體檢人群超聲診斷NAFLD患病率為26%，高于既往研究[9]。而在2014年的一項關于我國國內NAFLD患病情況的Meta分析[17]，總結了不同地區、年份的NAFLD患病率情況，同樣發現全國總體的NAFLD患病率呈逐年上升的趨勢。

表1 國內基于人口學的NAFLD的患病率調查

注：1H-MRS，質子磁共振波譜。

根據2000年以來的流行病學研究，國內成年人群NAFLD患病診斷篩查方式仍以超聲為主，但超聲檢查準確度易受到操作者水平影響，且對輕度的脂肪肝敏感度較低。目前診斷金標準仍為肝穿刺活組織檢查[18-19]，但因其有創性及高成本，并不適用于健康人群疾病的篩查。近年來，FribroScan[20]、1H-MRS等技術逐漸成熟，為NAFLD的診斷篩查提供了一種新的可能[21]。Wong等[13]于2010年在香港地區進行的基于1H-MRS為脂肪肝診斷方法的調查中，抽樣人群NAFLD患病率為27.3% (264/922)，遠高于大陸地區。一方面，這與香港地區經濟水平更為發達，居民生活習慣更接近西方社會生活習慣有關。另一方面考慮1H-MRS較普通超聲對脂肪肝診斷準確度更高，能夠從人群中更加有效地檢出脂肪肝患者。但目前1H-MRS檢測費用昂貴，開展成本高，對于一般人群而言接受度較低，并不適用于大規模的脂肪肝篩查。而FibroScan的相關研究在國內報道較少。2016年，徐亮等[22]對427例不同類型肝病患者進行FibroScan的受控衰減參數(control attenuation parameter, CAP)診斷效能研究，以肝組織學活檢為診斷標準，發現以CAP為230 dB/m作為診斷界值時，受試者工作特征曲線下面積為0.803，提示FibroScan對脂肪肝檢出具有可靠性。但該研究對象為非健康人群且樣本量較少，故FibroScan作為NAFLD篩查手段的可行性，仍需要進一步研究明確。

總體而言，國內關于NAFLD的患病情況研究，目前仍以腹部超聲作為主要篩查手段，且缺乏大范圍大樣本量并基于人口學的流行病學調查。雖然國內人群NAFLD患病率的日益升高，但大眾對NAFLD的認識仍然不足，防治意識依然薄弱，因此未來有必要進行涵蓋更大地域的系統的高質量流行病學調查，以提供更詳盡、更具說服力的數據來明確NAFLD的流行現狀及社會負擔，更深入了解NAFLD的危害。同時，發掘新的更準確、更便捷的NAFLD篩查手段也十分重要。

2 NAFLD的新發狀況

近年來，國內對NAFLD的新發狀況已有研究報道。范建高等[23]對上海市人群研究報道的NAFLD發病情況中，觀察及隨訪5402人(4633人為男性，平均年齡37歲)共2年，期間出現新發NAFLD的人數為327例(6.1%)。基線BMI對NAFLD發病率有顯著的影響，BMI正常者NAFLD發病率為1.4%，超重者為6.4%，肥胖者為16.8%，嚴重肥胖者為24.5%。而在Zhou等[24]研究中，同樣基于超聲診斷，對廣東省的507人進行為期4年的隨訪與觀察，NAFLD總發病率為36.5%(185/507)，年均發病率為9.1%。Lu等[25]報道的基于超聲診斷的8年隊列觀察在浙江省的1948例受試者中出現新發脂肪肝的患者共691例，總發病率為35.5%，年均發病率為4.4%。在Wong等[26]報道基于1H-MRS診斷的香港地區的565例受試者中，經過3～5年的觀察，NAFLD總發病率為13.8%(78/565)，年均發病率為3.4%。可見，目前國內在NAFLD發病率的調查仍主要集中在東、南部沿海地區，年均發病率差距不顯著，考慮為沿海地區經濟發展情況與人口生活習慣與發達國家相近，其年均發病率已與部分西方發達國家相近，需要引起重視。而我國由于經濟持續飛速發展，城鎮化不斷推進，預測NAFLD疾病負擔也將增速。因此，為了降低NAFLD發病風險，普及對人群尤其高發區的人群進行NAFLD的宣教和防治刻不容緩。

3 NAFLD與代謝異常疾病

NAFLD的出現不僅意味著患者肝臟細胞脂肪變及炎性損傷，還提示著全身代謝出現紊亂。過去已有研究[27]表明，NAFLD是代謝綜合征的一種表現形式，而本身已有代謝性疾病的患者，NAFLD患病率也常高于正常人群。2009年的一項研究[28]中納入了560例糖尿病患者，其中NAFLD患病率高達75.18%。該研究中的糖尿病合并NAFLD患者，其BMI、腰臀比、ALT、甘油三酯、低密度脂蛋白水平均高于未合并NAFLD的糖尿病患者，且心血管疾病患病率更高。在2016年廣東省珠江醫院糖尿病患者的調查[29]中，NAFLD患病率為45.4%，而其中肥胖人群(BMI>28 kg/m2)NAFLD患病率更高。同時，血脂異常、BMI、空腹2 h血糖異常是NAFLD患病的獨立危險因素。而在過去的關注于健康人群的NAFLD流行病學調查[11-14]中，BMI、腰臀比、甘油三酯水平及血壓均為NAFLD患病的危險因素，同時在存在高血壓、糖尿病、肥胖等基礎疾病的情況下，NAFLD患病率顯著高于無合并基礎疾病人群。從上述研究中可見，NAFLD并非是一種獨立的疾病，而是常常與代謝紊亂并存；且當合并有其他基礎代謝疾病時，NAFLD患病率明顯高于無合并代謝疾病的情況，合并代謝性疾病越多，NAFLD患病率越高且肝臟炎性損傷越明顯。

肥胖人群(BMI>28 kg/m2)曾被認為是NAFLD患病的高發人群，因該類人群代謝性疾病患病率及發病風險均高于其他人群[30]，其中BMI是NAFLD患病的主要危險因素。但近年來，隨著NAFLD在人群中患病率的不斷提高，非肥胖人群中(BMI≤28 kg/m2)NAFLD的患病率也隨之上升，甚至在BMI正常的人群中，NAFLD患病率也都超過20%[29]。因此，對于非肥胖人群NAFLD的患病情況，國內也出現了相關研究。2009年臺灣青少年人群的研究[31]中發現，超重人群(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)NAFLD患病率為50.5%，血清甘油三酯、ALT水平升高和胰島素抵抗是非肥胖人群發生NAFLD的危險因素。范建高等[23]于2010年發表的隊列研究中表明，年齡、BMI水平、高血壓、混合型高脂血癥是非肥胖人群基線情況NAFLD患病的危險因素。該研究在對非肥胖人群的隨訪期間還發現，體質量及血清甘油三酯水平增加則是NAFLD發病的重要危險因素。而在最近的一項對于1509例NAFLD患者的研究[32]中發現，BMI<24 kg/m2及超重人群中，腹圍為NALFD患病的重要危險因素，且能夠一定程度反映預測肝臟脂肪變嚴重程度。總體而言，非肥胖NAFLD的危險因素與肥胖NAFLD相似，包括BMI、腰圍、甘油三酯、空腹血糖、ALT、尿酸及胰島素抵抗等，除此之外，非肥胖NALFD的危險因素還包括脂代謝基因多態性、飲食習慣及體質量的增加等。

4 NAFLD合并HBV感染

在我國，HBV感染十分常見，而隨著NAFLD患病率的升高，HBV感染者合并NAFLD的情況也越來越多見。2019年廣東的一項研究[33]顯示接受抗HBV治療的慢性乙型肝炎患者中NAFLD患病率為24.1%。2014年順德的一項納入了3212例HBV感染者的研究[34]中，17.3%的患者出現NAFLD。2013年臺灣的一項以超聲診斷NAFLD的大樣本研究[35]中，HBV感染者NAFLD的患病率顯著低于無HBV感染對照人群(38.9% vs 43.9%，P<0.001)。2012年香港地區以1H-MRS檢查診斷脂肪肝的研究[36]中，HBV感染者NAFLD患病率僅為13.5%，顯著低于非HBV感染者的患病率(28.3%)。上述研究顯示，我國近10年來各地HBV感染率及合并NAFLD的比率差異較大，有些差距甚至超過20%，提示HBV感染合并NAFLD可能受到不同地區間飲食生活及HBV感染率等情況的影響。2017年的一項Meta分析[37]顯示，NAFLD在HBV感染者中的發病風險顯著低于無HBV感染對照人群(總OR值 =0.71，95%可信區間：0.53～0.90)，但目前HBV感染對NAFLD發病的影響機制尚不明確。而2008年北京的一項以肝組織學活檢為NAFLD診斷標準的研究[38]中卻得出相反的結果，在HBV感染者中，NAFLD患病率高達26.8%。這可能由于該項研究將脂肪肝診斷標準定義為肝活檢組織檢查中≥1%的肝細胞出現脂肪變，導致對脂肪肝的定義范圍比常規的脂肪肝診斷標準(>5%的肝細胞出現脂肪變)更大，從而引起患病率的數據較高。

5 小結

目前的調查數據顯示，我國人群NAFLD患病率逐年上升，每年NAFLD的新發人數比例約為4%[23-26]，提示未來NAFLD所帶來的疾病預防與治療負擔將不斷加重。不同地區人群患病率有顯著差異，經濟發達的東、南部地區患病率高于中、西部內陸地區，且生活方式的區別也是引起患病率差異的重要原因。其中非肥胖NAFLD也有一定的患病率，已經引起臨床醫生的重視。總體而言，非肥胖NAFLD的危險因素與肥胖NAFLD相似，包括BMI、腰圍、甘油三酯、空腹血糖、ALT、尿酸及胰島素抵抗等。NAFLD常常合并多種代謝紊亂，我國已經成立多個脂肪肝診治中心，強調多學科合作和診治，對NAFLD進行綜合治療。目前，我國仍然需要更嚴謹、更大樣本的大范圍流行病學調查來明確NAFLD的患病因素，以及進一步加大對NAFLD診治和預防的宣傳力度。