非肥胖人群非酒精性脂肪性肝病代謝特征及危險因素分析

田 甜， 胡文煒， 李 雪， 李 吉， 張 丹， 李長政

中國人民解放軍火箭軍特色醫學中心 消化內科， 北京 100088

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種由遺傳代謝應激等相關因素導致的以肝細胞脂肪變性與小葉炎癥為特征的臨床病理綜合征，是當今世界范圍內慢性肝病最常見的類型之一，全球患病率為20%～30%[1]，我國患病率為20.09%～24.20%[2-3]。NAFLD是糖尿病、心血管、腎臟疾病發生的危險因素[4-6]，并與肥胖密切相關[7]。但在非肥胖人群中仍有12.4%～15.2%患有脂肪肝[8-9]，其臨床癥狀隱匿，故此類“無腹型肥胖”的NAFLD人群已逐漸引起重視。現對本院健康體檢人群中非肥胖-NAFLD的相關因素進行分析，以期為非肥胖人群NAFLD研究和治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機選取2013年7月-2019年4月在本院接受健康體檢的人群，根據BMI是否<25 kg/m2劃分為非肥胖人群和肥胖人群，再根據腹部彩超結果，將非肥胖人群分為NAFLD組和非NAFLD組。將所有NAFLD人群根據BMI是否<25 kg/m2納入非肥胖-NAFLD亞組和肥胖-NAFLD亞組。排除標準：HBsAg陽性、抗-HCV陽性；飲酒折合乙醇女性≥10 g/d、男性≥20 g/d；惡性疾病史；妊娠女性；腹部彩超示肝硬化、肝癌；臨床資料缺失。

1.2 檢查方法 (1)體檢者均經8 h空腹后，于次日清晨抽取靜脈血約5 ml，血液標本均在 4 h 內完成生化檢測。生化檢測使用邁瑞 BS-350 全自動生化分析儀以及該分析儀的配套試劑，由檢驗科技術人員完成。(2)腹部彩超采用SIEMENS SONOLINE Adara超聲波診斷設備，由同一位有經驗的醫師完成操作。(3)體檢結束后，收集所有納入研究體檢者的臨床資料，包括性別、年齡，BMI、空腹血糖、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血紅蛋白和腹部超聲檢查結果。

1.3 診斷標準 代謝綜合征診斷標準參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]。NAFLD診斷標準參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[11]。

1.4 倫理學審查 本研究已通過中國人民解放軍火箭軍特色醫學中心倫理委員會批準(批號：KY2019040)。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據處理。非正態分布的計量資料以M(P25～P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用χ2檢驗。危險因素分析采用多因素logistic回歸分析。當比值比(OR)為0.7～0.8/1.2～1.4時，聯系強度為弱；當OR值為0.4～0.6/1.5～2.9時，聯系強度為中等；當OR值為0.1～0.3/3.0～9.0時，聯系強度為強。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入健康體檢人群12 125例，根據BMI劃分為非肥胖人群8528例及肥胖人群3597例，根據腹部彩超結果，將非肥胖人群分為NAFLD組(n=1025)：男757例，女268例，年齡28～91歲，中位年齡44歲；非NAFLD組(n=7503)：男2947例，女4556例，年齡19～96歲，中位年齡37歲。共檢測出NAFLD人群3281例，根據BMI納入非肥胖- NAFLD亞組(n=1025)、肥胖-NAFLD亞組(n=2256)：男1880例，女376例，年齡25～94歲，中位年齡42歲。

2.2 非肥胖-NAFLD檢出情況及非肥胖人群NAFLD患病相關因素單因素分析 12 125例體檢人群中，NAFLD檢出率為27.06%，非肥胖-NAFLD檢出率為8.45%，占非肥胖人群的12.02%，以男性居多。單因素分析顯示，NAFLD組空腹血糖、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、BMI及血紅蛋白水平均高于非NAFLD組(P值均<0.05)，高密度脂蛋白水平低于非NAFLD組(P<0.05)(表1)。

2.3 NAFLD人群非肥胖與肥胖相關因素比較 在NAFLD群體中，非肥胖-NAFLD空腹血糖、尿酸、甘油三酯、血紅蛋白水平均低于肥胖- NAFLD組(P值均<0.05)，高密度脂蛋白水平高于肥胖-NAFLD(P<0.05)(表2)。

表1 非肥胖人群NAFLD患病相關因素單因素分析

2.4 非肥胖人群NAFLD患病相關因素多因素分析 將單因素分析結果中有統計學差異的指標納入多因素logistic回歸，模型診斷符合率為89%，結果顯示，年齡增長、BMI、空腹血糖、尿酸、甘油三酯、低密度脂蛋白、血紅蛋白為影響非肥胖NAFLD的獨立危險因素(OR值分別為1.043、1.716、1.161、1.004、1.791、2.587、1.011)，非肥胖患NAFLD與低密度脂蛋白水平關聯強度最高，與年齡、尿酸、血紅蛋白無關聯；總膽固醇、高密度脂蛋白為非肥胖性NAFLD的非易患因素(OR值分別為0.521、0.523)(表3)。

3 討論

NAFLD的高增長率與肥胖和久坐的生活方式有關，其危險因素包括年齡、性別、胰島素抵抗、中心性肥胖、代謝綜合征以及遺傳易感性等[12-13]。非肥胖NAFLD患者通常臨床癥狀不典型，其BMI、腹圍又與肥胖NAFLD患者相比往往更低或處于正常，故往往呈隱匿性發病，而成為隱源性肝病的患病人群[14]。

與非肥胖的健康人群相比，非肥胖NAFLD人群具有高BMI、血脂紊亂，體現出與代謝綜合征密切相關性，而其也被認為是NAFLD相關肝細胞癌發病因素之一[15]。由于亞洲人群比非亞洲人群具有更高的體脂肪百分比及軀干脂肪百分比，以及更高的糖尿病、高脂血癥及高血壓患病風險[16]，目前界定亞洲與非亞洲非肥胖NAFLD的BMI臨界點分別為<25 kg/m2和<30 kg/m2[17]，非肥胖人群在較低的BMI發生NAFLD被認為是由遺傳圖譜、膽汁酸和法尼醇X受體活性的增加和腸道微生物區系的早期變化所決定的[18]。

本研究一個特別的發現是在非肥胖NAFLD人群中，外周血膽固醇水平與NAFLD在多因素分析時是負相關的。由于NAFLD是總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等多種物質共同作用的結果，在非肥胖人群中，單項膽固醇對脂肪肝的影響有著不同的研究結論。在E2F1基因敲除小鼠模型中，脂肪肝出現同時，血膽固醇降低[19]。食物中缺乏蛋氨酸和膽堿的小鼠模型中，也是在外周血低膽固醇水平情況下卻出現脂肪肝[20-21]。患者肝活檢組織E2F1表達在胖人中升高、在瘦人中不升高[22-23]。本研究發現，非肥胖人群脂肪肝外周血膽固醇水平不升高，與上述研究發現一致。但并不是表明膽固醇在非肥胖人群中是脂肪肝的保護因素，只是在這種特殊的人群中是非易患因素。本研究再次證實了甘油三酯、低密度脂蛋白與NAFLD的正相關性和高密度脂蛋白的反相關性，這與肥胖人群中是一致的。

近期有研究[24]表明，非肥胖NAFLD與代謝紊亂密切相關，相對于健康人群，其具有攝入總熱量高(碳水化合物、脂肪、蛋白)、睡眠時間短和加班時間長，故低果糖、膽固醇的食物攝入、減重，規律的工作-休息節律有助于改善非肥胖性NAFLD。關于生活習慣的數據，筆者將在后續的研究工作中予以完善，進一步闡明相關性。

表2 NAFLD人群非肥胖與肥胖相關因素比較

綜上所述，非肥胖NAFLD與代謝紊亂密切相關，高BMI、血脂紊亂是導致非肥胖NAFLD發病的危險因素，膽固醇穩態失衡在發病中起著重要作用，值得深入研究。非肥胖NAFLD相比肥胖NAFLD預后更差，有更高的死亡率，因此不僅要從生活方式調整層面進行干預，還要針對性危險因素進行預防處理。