特利加壓素聯合生長抑素治療肝硬化食管胃靜脈曲張出血的效果分析

李曉路， 丁惠國， 曾阿娟， 呂新月， 李 磊

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病消化中心， 北京 100069

食管胃靜脈曲張出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)是肝硬化的一種致死性并發癥，尤其是對于已經出現臨床失代償(如腹水、肝性腦病、既往出血或黃疸)的患者而言。由于門靜脈高壓是發生EVB的主要原因，因此早期應用降門靜脈壓藥物是國內外指南[1-2]均推薦的一線治療方案。目前，常用的降門靜脈壓藥物包括血管加壓素及其類似物(特利加壓素)、十四肽生長抑素及其類似物(奧曲肽)。既往國外主要對特利加壓素、生長抑素、奧曲肽3種藥物之間療效的可比性進行了探索，而關于特利加壓素聯合生長抑素的療效是否優于單藥的研究較為缺乏。國內有學者[3-4]進行了相關研究，但主要觀察了藥物的止血效果，而對患者遲發性再出血、半年或1年病死率等預后情況的影響尚不明確。既往研究[5]表明，特利加壓素不僅可以通過降門靜脈壓發揮治療食管胃靜脈曲張出血的作用，還可以通過收縮顯著擴張的內臟動脈改善全身血液循環、增加腎血流量從而可以提高腎小球濾過率，改善腎功能。消化道出血是肝硬化患者并發急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的誘因之一，特利加壓素能否改善消化道出血后AKI的相關研究尚缺乏。本研究觀察了特利加壓素聯合生長抑素治療肝硬化EVB的止血效果、預后情況及AKI改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年9月-2019年2月在首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病消化中心住院治療的肝硬化EVB患者。納入標準：(1)年齡18～65歲；(2)明確診斷為肝硬化的患者(根據門靜脈高壓癥臨床表現、相關影像學表現或肝活檢結果)；(3)符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南 (2016年版) 》[1]中肝硬化EVB診斷標準。排除標準：(1)合并其他系統嚴重疾病如心、腦血管疾病、血液系統疾病等；(2)發病前2周內曾行內鏡下靜脈曲張治療；(3)晚期肝癌侵犯到門靜脈或全身多發轉移；(4)孕期或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 所有肝硬化EVB患者入院后均接受禁食禁水，吸氧，絕對臥床休息，抑酸，預防肝性腦病，維持水、電解質平衡，輸注紅細胞及補液等綜合措施治療。在此基礎上，單用生長抑素或單用特利加壓素治療的患者作為對照組；聯合應用生長抑素和特利加壓素治療的患者作為觀察組。3組均維持治療至消化道出血停止后1～2 d。

1.3 隨訪方法 所有患者以入院治療為起點，記錄患者的一般情況、止血時間、是否并發AKI及腎功能變化情況，之后每個月隨訪1次，記錄患者再出血情況及生存狀況。判斷出血停止的標準：(1)停止嘔血及排黑便；(2)生命體征穩定；(3)血液檢查RBC、Hb、紅細胞壓積穩定。隨訪期間，出現嘔血或排黑便者為消化道再出血。早期再出血定義為：止血成功后72 h～6周內再出血，遲發性再出血定義為6周后的再出血。AKI的診斷標準為：根據2015年國際腹水俱樂部[6]修訂的AKI診斷標準，即入院48 h內血肌酐(Scr)較基線升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)，或7 d之內Scr較已有或推斷的基線值升高≥50%。出院前Scr恢復正常被認為是AKI改善。隨訪終點為：(1)滿半年；(2)死亡。

1.4 觀察指標 比較3組患者的24 h止血成功率、止血時間、早期再出血率、遲發性再出血率、并發AKI治療改善率及半年累積生存率。

1.5 倫理學審查 本研究方案經由首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會批準(批號：京佑科倫字〔2018〕015號)，免患者知情同意。

2 結果

2.1 一般資料 共納入肝硬化EVB患者73例，其中男49例，女24例，平均(51.1±9.3)歲。單用生長抑素治療43例，單用特利加壓素治療8例，特利加壓素聯合生長抑素治療22例。3組患者相關指標差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 止血效果 3組患者的24 h止血成功率、止血時間差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 預后情況 患者隨訪情況見圖1。3組患者的早期再出血率、遲發性再出血率差異均無統計學意義(P值均>0.05)。聯合治療組并發AKI 3例，治療后改善3例，改善率100%；生長抑素組并發AKI 4例，治療后改善2例，改善率50%；特利加壓素組無并發AKI的患者。聯合治療組與生長抑素組并發AKI的治療改善率比較差異無統計學意義(P=0.429)。3組患者半年累積生存率差異無統計學意義(部分分布風險比=1.40, 95%可信區間: 0.60～3.27,P=0.436)(圖2)。

表1 3組患者一般資料比較

表2 3組止血效果及預后情況的比較

3 討論

急性靜脈曲張出血是肝硬化患者死亡的主要原因之一，既往報道[7]6周病死率約為15%～20%。EVB的高病死率主要與初始止血失敗或早期再出血密切相關，有文獻[8]報道早期再出血的發生率在前6周內為30%～40%。早期再出血是靜脈曲張出血死亡的強有力預測因子，因此，控制活動性出血和預防早期再出血是治療肝硬化EVB的主要目標。血管活性藥物可以降低門靜脈壓力，從而降低曲張靜脈的壓力，更好地控制出血。目前，國內外肝硬化EVB的診療指南[1-2]均推薦早期應用降門靜脈壓藥物，包括血管加壓素及其類似物(特利加壓素)、十四肽生長抑素及其類似物(奧曲肽)，并推薦藥物聯合內鏡治療作為EVB的標準治療。關于不同類型血管活性藥物的臨床療效比較，國外進行了大量研究。Pedretti等[9]的一項隨機、單盲、對照試驗比較了奧曲肽和特利加壓素的臨床療效，結果表明，2組24 h控制出血率(76.6% vs 53.3%，P>0.05)、總體病死率(10% vs 13.3%，P>0.05)相似。本研究中，特利加壓素組24 h止血成功率(37.5%)略低于上述研究，可能與本研究特利加壓素組患者出血更重、凝血功能更差有關。Hung等[10]研究比較了硬化劑注射治療分別聯合特利加壓素、生長抑素治療肝硬化胃底靜脈曲張破裂出血30 d的總病死率，結果無明顯差異(13.3%vs 12.9%，P=0.672)。Seo等[11]的一項多中心、前瞻性、開放性的隨機試驗比較了EVB患者內鏡治療與特利加壓素、生長抑素、奧曲肽相結合的效果，結果顯示，3組的5 d治療成功率、再出血率、病死率均無明顯差異。以上研究支持3種常用的血管活性藥物治療急性靜脈曲張出血具有等效性。但最近的一項Meta分析[12]認為，特利加壓素可能是控制靜脈曲張出血的最佳血管活性藥物。本研究中，特利加壓素與生長抑素的療效無明顯差異，與既往研究結果一致。但國外缺乏關于特利加壓素聯合生長抑素治療EVB的相關研究，本研究比較了特利加壓素聯合生長抑素與單用生長抑素、單用特利加壓素治療EVB的24 h止血成功率、止血時間、早期再出血率、遲發性再出血率及半年累計生存率，結果無顯著差異，提示3種治療方案的止血效果及對患者預后的影響相似，特利加壓素聯合生長抑素后與單用兩種藥物相比并未顯著增加療效。

圖13組患者隨訪情況

急性靜脈曲張出血復發率高，存活的急性靜脈曲張出血患者在出院前應接受治療以防止再出血。非選擇性β受體阻滯劑或內鏡治療或二者聯合是目前指南[1-2]推薦且臨床上最常見的內科二級預防手段。由于部分患者不能耐受內鏡治療或其他原因，本研究未能實現所有患者均進行內鏡治療。非選擇性β受體阻滯劑的使用本身存在許多禁忌證，如房室傳導阻滯、嚴重心動過緩、嚴重低血壓等，這些在肝硬化EVB患者中是常見的，且非選擇性β受體阻滯劑存在一些不良反應，如頭暈、頭痛、呼吸困難等，部分患者不能耐受，本研究中少數無禁忌證且可以耐受非選擇性β受體阻滯劑的患者均口服β受體阻滯劑進行了二級預防。各組間行內鏡治療及口服非選擇性β受體阻滯劑情況無明顯差異。

EVB是導致失代償期肝硬化患者AKI的誘因之一，AKI可明顯增加肝硬化患者的病死率，其3個月病死率達36.0%～71.5%[13-16]，而急性期后的病死率大幅下降[17]。因此，AKI可以作為肝硬化患者短期預后的重要預測因子[18-20]。特利加壓素不僅可以作用于內臟血管平滑肌V1受體，選擇性收縮內臟血管，降低門靜脈血流量及壓力，從而起到控制靜脈曲張出血的作用[21]。此外，還可以通過收縮顯著擴張的內臟動脈改善全身血液循環，使內源性血管收縮系統(交感神經系統及腎-血管緊張素-醛固酮系統)失活，從而增加腎血流量和腎小球濾過率，改善腎功能[5]。有研究[22]表明，特利加壓素在治療慢性肝衰竭患者AKI方面優于去甲腎上腺素。針對特利加壓素能否改善肝硬化EVB患者AKI，本研究也進行了探索。本研究中，單用特利加壓素組無發生AKI的患者，故未能觀察到單用特利加壓素患者AKI的改善情況。聯合治療組與生長抑素組患者并發AKI的治療改善率無統計學差異，但與單用生長抑素相比，特利加壓素聯合生長抑素治療的患者AKI治療改善率具有潛在上升趨勢，提示有腎損傷的肝硬化EVB患者使用特利加壓素治療可能存在潛在獲益。

綜上所述，特利加壓素聯合生長抑素與單用生長抑素、單用特利加壓素治療EVB的效果相似，存在腎損傷的肝硬化EVB患者使用特利加壓素治療可能存在潛在獲益。由于本研究為回顧性研究，樣本量較少，隨訪時間較短，因此，仍需要大樣本隨機對照研究來驗證上述結論，關于特利加壓素對肝硬化EVB患者的AKI改善情況也需要進一步探討。