被忽視的癌癥標記物

宋少凡

幾年前，當美國男孩普爾還在讀醫學專業大一時，他的奶奶不幸被診斷出患有胰腺癌，確診時已經到了晚期階段。確診后短短一個月，普爾的奶奶就離世了。這讓普爾傷心極了，但更讓他難以接受的是健康狀況一向良好的奶奶此前沒有一點患癌癥的征兆，醫生也不知道為什么她的癌癥沒能在早期診斷出來，以及為什么治療對她不起作用。

要檢測患者體內微生物DNA，樣本只需一管血液。

在大學里，普爾從教科書上找到了癌癥的定義：癌癥是人類基因組疾病，是為了讓細胞能夠要檢測患者體內微生物DNA，樣本只需一管血液。增殖、避免死亡和形成腫瘤而發生的一種基因突變。在2017年一項研究中科學家注意到，接受該研究的絕大多數胰腺癌患者體內都有微生物入侵的跡象，這些微生物甚至還分解了用于治療胰腺癌的化學藥物。普爾由此受到啟發。認為細菌和病毒這兩種微生物在癌癥發展過程中的作用可能遠比人們認知的更重要。

現在，普爾已經是一名醫學博士。他在導師耐特教授的帶領下，與跨學科研究者一起研發了一種新技術——微生物DNA診斷技術。該技術僅需分析受試者血液中的微生物（即細菌或病毒）DNA模型，就能識別出受試者是否患有癌癥，以及患的是哪一種癌癥。2020年3月11日，耐特團隊正式發布了微生物DNA診斷技術研究報告，這可能讓我們重新認識癌癥和癌癥診斷。耐特說：“在過去，幾乎所有癌癥研究都把腫瘤看作是無菌組織，從而忽略了癌癥和人體內的細菌、病毒以及其他微生物之間的相互影響。而人體內微生物基因的數量遠遠大于人體本身的基因數量，因此體內微生物對癌癥很可能也有一定影響?！?h3>癌癥相關的微生物模型

研究人員首先查看了從癌癥基因圖譜獲得的微生物數據。癌癥基因圖譜是美國國家癌癥研究所的一個數據庫，其中包含來自千萬個患者腫瘤的基因組信息，這是有史以來在人類基因測序數據中鑒定微生物DNA的最大工程。這18116個腫瘤樣本來自10481名患者，他們患有33種不同的癌癥，并表現出與特定癌癥相關的不同微生物模型或特征。這其中有一些是可以預期的，如人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌、頭頸癌的相關性，還有梭桿菌屬與胃腸道癌的相關性。

研究團隊還鑒定出了以前未知的微生物特征，這些特征能明顯區分不同的癌癥類型。例如，糞脂桿菌屬細菌的存在將結腸癌與其他癌癥區分開來。研究人員接著訓練并測試了數百個機器學習模型，將某些微生物模型與特定癌癥關聯起來。機器學習模型能夠僅使用來自受試者血液的微生物數據來識別患者的癌癥類型。研究人員隨后又從數據集中剔除晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）癌癥的數據，發現僅根據受試者血液中的微生物數據，仍能在早期識別多種癌癥類型。為了進一步測試結果的可靠性，研究人員對樣本進行了最嚴格的生物去污，去除了超過90%的微生物數據，結果仍然成立。

微生物DNA檢測的實際應用

為了確定這些微生物模型在現實中是否有用，耐特團隊分析了59名前列腺癌患者、25名肺癌患者和16名黑色素瘤患者的血液樣本。利用他們開發的微生物DNA診斷技術對每位患者進行微生物特征分析，并對每位患者進行相互比較，還與69名健康志愿者的血液樣本進行比較。該團隊的機器學習模型能區分大多數癌癥患者和非癌癥患者。例如，該模型識別肺癌患者的準確率達86%，識別非肺部疾病患者的準確率則是100%。該模型還能區分哪些受試者患有三種癌癥類型中的哪一種。例如，該模型區分前列腺癌患者和肺癌患者的準確率達81%。

耐特指出，以一管血液為樣本，全面剖析腫瘤DNA和患者體內的微生物DNA，是在更好地理解癌癥中宿主與環境相互作用方面向前邁出的重要一步;此方法不僅能作為診斷早期癌癥的手段，還使實時監測腫瘤變化成為可能，可用于長期監測;因此，這可能對癌癥的早期檢測和癌癥患者的護理產生重大影響。

與當前癌癥診斷的比較

目前大多數癌癥的診斷需要手術活檢或從疑似癌癥部位取出樣本，并由癌癥分子標記物專家對樣本進行分析，缺點是具有侵入性、耗時長以及費用貴?，F在已經有科學家在開發“液體活檢”——種只需簡單的抽血就能快速診斷特定癌癥的方法，即在從腫瘤上脫落的循環DNA（從腫瘤細胞脫落的DNA或腫瘤細胞凋亡后釋放的DNA進入循環系統，是一種特異的腫瘤生物標記物）中檢測具有癌癥特異性的基因突變。這種方法在理論上已經能被用于監測已確診的某些類型癌癥的腫瘤進展，但尚未獲準用于癌癥診斷。目前的液體活檢還不能可靠地區分正常的遺傳變異和真正的早期癌癥，也不能識別未知的基因改變或尚未檢測到的癌癥。因此，目前的液體活檢有可能得出假陰性結果（即未患癌癥）。

與循環腫瘤DNA相比，基于微生物DNA的癌癥檢測優勢是，微生物在不同身體部位間呈現出的多樣性。人體DNA在整個身體中基本相同，而不同部位腫瘤環境中的微生物DNA卻不同。利用血液中微生物DNA的特征，或許能比當前液體活檢更早檢測出癌癥的存在和癌癥類型。

循環腫瘤DNA

腫瘤患者體內存在于細胞外的游離DNA，是由腫瘤細胞、炎性細胞等異常或正常細胞釋放到血管中的游離DNA片段組成。游離DNA中，攜帶腫瘤特有突變的小部分DNA片段就是循環腫瘤DNA。循環腫瘤DNA作為一種潛在的腫瘤標記物，其檢測具有低創性、可重復性等優點，旨在為癌癥病人的早期診斷、藥物療效預測、復發轉移及預后評估提供有效信息。