結直腸癌圍手術期營養治療的幾個問題

2020-06-19 08:28:00董明

臨床外科雜志 2020年5期

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是人類常見的惡性腫瘤之一。早期發現及規范化手術治療仍然是當今治愈CRC的重要手段。CRC圍手術期營養治療對提高手術安全性、加速病人康復、減少手術并發癥等具有重要意義。為此，中華醫學會外科學分會結直腸外科學組組織相關領域專家共同發表了“結直腸癌圍手術期營養治療中國專家共識(2019版)”(簡稱“共識2019”)[1]，引起業內廣泛關注和認可。然而由于其篇幅所限，仍有許多問題需要深入解讀。特別是很多讀者反映“共識2019”過于提綱挈領，缺乏臨床可操作性。本文重點探討CRC圍手術期營養治療中需要注意的幾個問題，旨在進一步解讀“共識2019”。

一、CRC流行病學趨勢

2018年世界衛生組織發布的全球腫瘤報告“Global Cancer Statistics 2018”顯示，全球新發癌癥病例1，810萬例，其中CRC占6.1%，如果包括肛管惡性腫瘤則為10.22%，居惡性腫瘤發病率的第3位。死亡960萬例，其中結腸癌加肛管惡性腫瘤占總死亡總數的9.2%，居惡性腫瘤死亡率的第2位[2]。

2020年美國癌癥協會發布美國腫瘤報告“Cancer Statistics，2020”顯示，美國新發癌癥病例1，806，590例，其中CRC占8.19%。如果包括肛管惡性腫瘤(anus，anal canal & anorectum)，則占惡性腫瘤發病率的8.67%。死亡606，520例，其中結腸癌加肛管惡性腫瘤總死亡率為9.01%(文獻無單純直腸癌死亡數據)。CRC無論發病率和死亡率均列惡性腫瘤的第三位[3]。

2018年中國國家癌癥中心發布的全國癌癥報告顯示，2014年我國新發惡性腫瘤380萬例，其中CRC占9.74%，發病率占惡性腫瘤的第三位。死亡229萬例，CRC占7.8%，死亡率占惡性腫瘤的第五位[4]。

綜上，發達國家CRC發病率與死亡率均有所下降，而中國CRC流行病學趨勢無明顯改善。

二、營養風險篩查及狀況評估工具

50%CRC病人出現體重丟失，20%出現營養不良[5]。營養不良導致CRC病人失去最佳手術時機，降低輔助治療效果，延長病人住院時間，增加病人經濟負擔，并導致病人并發癥和病死率上升[6-9]。因此，越來越多的外科醫生認識到腫瘤病人術前營養風險篩查與營養狀況評估的重要性。營養治療已成為CRC病人多學科綜合治療的重要組成部分。合理、有效地提供營養治療對保證手術安全性、改善病人的預后及生活質量具有重要作用。

選擇有效的營養篩查與評估工具是規范化實施CRC圍手術期營養治療的前提，也是提高手術安全性、加速病人康復、減少手術并發癥的重要保證。目前普遍使用的工具有營養風險篩查2002(nutritional risk screening 2002，NRS2002)，主觀全面評定量表(Subjective Global Assessment，SGA)，病人自評主觀全面評定量表(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)，微型營養評定量表(mini nutritional assessment，MNA)和營養不良通用篩查工具(malnutrition universal screening tool，MUST)等。目前很多文獻強調應用簡化工具，沒有充分理解這些工具的意義。因此在規范化實施CRC圍手術期營養治療前有必要強化認識這些工具。

NRS2002是目前公認的營養風險篩查工具，由丹麥Kondrup等[10]于2002年提出。該工具有128項RCT研究(納入8944病例)支持，以≥3分為界限，篩查有營養風險的敏感度62%，特異度93%。陽性結果預測率85%，陰性結果預測率79%。工具發布后，經過歐洲、美洲和亞洲等不同種族群體的多中心研究證明，此工具篩查后的結論相似。由于NRS2002臨床參數簡潔，評分標準分明、操作流程易用，是目前國際上公認的首選營養風險篩查工具[10]。

SGA在1984年由加拿大Detsky等[11]提出，1987年發表。實為篩查性工具。該工具由醫生主觀完成五項營養篩查提問和三項查體評定而做出判斷，是適用于一般住院病人的營養篩查與評估的標準。由于SGA完全由醫生主觀評定，主觀判斷分值過多，從而容易產生誤導信息。目前CSPEN仍推薦應用SGA，而國外多被作為開發新的評價工具的依據，其臨床應用已被PG-SGA工具取代。

PG-SGA是美國Ottery[12]于1994年改良SGA形成的工具，分為分類診斷和評分診斷。該工具由醫患共同完成主客觀營養狀況評估，病人完成1～4項，醫生完成5～7項。PG-SGA比SGA更加完善，是一種有效的腫瘤病人特異性營養狀況評估工具，可以快速識別腫瘤病人的營養不良，并監測營養治療效果。

MNA是美國的Guigoz[13]于1994年發表的工具，包括人體測量、整體評定、膳食問卷以及主觀評定等18 項內容，具有很高的準確性，是65歲以上老年病人首選的營養篩查工具。MNA總分30分，≥24分營養良好，17～23.5分存在營養不良風險，<17分可診斷營養不良[13]。

MUST是英國Elia[14]于2003年開發的簡便、快捷，無需特殊臨床檢測指標的營養篩查工具。尤其適用于門診或社區人群，對預測術后住院時間、病死率或并發癥率更為敏感。總分6分。0分為低營養風險，1分為中營養風險，≥2分為高營養風險。有學者推薦MUST+NRS2002是臨床確定營養不良最為有效方法[15]。

2018年全球四大腸外腸內營養委員會(ESPEN、ASPEN、PENSA、PELANPE)協作發布全球領導人發起的營養不良評定(診斷)標準共識(The Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM)[16]。該工具納入了以往各種營養工具參數的精華，理論上更完美。由于目前無法直接測定GLIM標準中的關鍵參數肌肉減少量，而各種替代測定方法樣本量不足，判斷肌肉量減少的標準也極不統一，從而嚴重影響GLIM評定結果。因此，盡管“共識2019”發表在GLIM發布之后，我們仍沒有推薦GLIM標準。

綜上，NRS2002營養風險篩查工具仍是目前普遍接受和認可的工具，也得到了中國及亞洲臨床實踐的充分肯定。營養狀況評估工具多覆蓋營養風險篩查參數，而且更側重于篩查。CSPEN及國內推薦的任何評估工具均源自國外，從這些評估工具產生的歷史看，均有其服務地域和對應人群特點，故均有其針對性和局限性[11-14]。因此，CSPEN積極組織多中心開發適合中國人的營養狀況評估工具勢在必行。在實施CRC圍手術期營養治療前，應該根據營養治療的目的，如提高病人對術前綜合治療的耐受性及降低副反應、減輕手術應激反應、預估術后并發癥風險等選擇合適的工具。因此，臨床工作中，既要避免一味追求簡化工具，又要有的放矢單獨或聯合應用各種工具，以使CRC病人的康復更能獲益。

三、CRC病人圍手術期能量供給

“共識2019”推薦按照間接測熱法測量機體靜息能量消耗值提供CRC病人的能量目標需要量，無條件測定時可按照25～30 kcal/(kg·d)提供。CRC病人蛋白質目標需要量為1.0～1.5 g/(kg·d)。提高CRC病人膳食和營養治療配方中脂肪供能的比例，增加膳食能量密度。補充生理需要量的維生素及微量元素，避免機體維生素及微量元素缺乏[1]。以上目標需要量是以歐美及中國相關指南為依據的日常能量需求，沒有考慮CRC病人圍手術期應激程度系數。

CRC病人圍手術期涉及三個階段的營養干預，即術前腫瘤源性營養不良，病人可能因接受新輔助治療所致的額外營養消耗；術中應激反應分解代謝增加；術后恢復期蛋白質合成增加。因此，圍手術期能量供給應該在“共識2019”推薦的機體靜息能量消耗值基礎上，乘以應激程度系數。臨床參考值為：擇期手術無明顯并發癥者1.05～1.15，感染1.2～1.4，腫瘤1.45，以及敗血癥1.6等[17]。就CRC病人的術式而言，腫瘤的臨床分期和部位均可影響手術應激反應差異。可供評估這些差異的指標還有手術時間、術中出血量，以及合并器官切除等。然而，針對CRC病人術后并發感染、心腦血管并發癥、多器官功能障礙/衰竭等嚴重應激反應期，多主張低熱量供給，如15～20 kcal/(kg·d)。文獻報道，低熱量可以較好控制血糖，從而減少術后應激反應引起胰島素抵抗致高血糖相關并發癥，并有縮短住院時間傾向。術后胰島素抵抗可持續2～3周，應根據病人恢復情況及時上調熱量供給。在嚴重應激反應導致的機體高分解代謝期，加量、常量、或減量蛋白質供應仍有爭議。有文獻報告盡管給手術病人補充足夠的蛋白水解產物，但氮的丟失仍然保持在高水平狀態。也有數據顯示，在蛋白質分解代謝增高的情況下，補充外源性氨基酸可有效提高蛋白質的合成，進而改善氮平衡[18]。從臨床觀察看，加量補充蛋白質的嚴重應激病人獲益更多，加量蛋白質可達1.5～1.7 g/(kg·d)[19]。CRC病人的圍手術期脂肪需要量首先要考慮防止必須脂肪酸缺失。因此，應保證攝入的亞油酸和a-亞麻酸所提供的能量應占總能量的1%～2%和0.5%。CRC圍手術期營養治療中，正常情況下，脂肪功能供能應占總能量的20%～30%，應激狀態下可提高到50%[19]。

因此，CRC病人圍手術期的能量供給應該根據病人的實際情況，調整熱卡、蛋白質和脂肪需要量。

四、腸內營養制劑的選擇

目前臨床常用普通型腸內營養制劑的成分及熱量大同小異，普通營養制劑能夠滿足80%以上CRC病人需求。近年來，膳食纖維作為第七大營養素日益得到臨床醫生的重視。對伴有高血壓、高血脂、高膽固醇血癥、心腦血管疾病的CRC病人，選擇高比例可溶性膳食纖維營養制劑有助于降低圍手術期并發癥風險。對于腸道功能紊亂、腸道菌群失調、特別是功能性排便異常者，增加營養制劑中的非溶性膳食纖維比例，有利于改善癥狀[20]。考慮到醫用高膳食纖維營養制劑與日常富含膳食纖維食材的性價比，如果病人可以經口飲食，可進食富含樹脂、果膠、藻膠、魔芋等可溶性膳食纖維食品。以及富含纖維素、半纖維素、木質素等非溶性膳食纖維食品。

隨著社會的老齡化，伴有糖尿病、胃腸疾病、肝膽胰疾病等伴存病的CRC病人日漸增多。針對這部分病人應該充分考慮特殊配方營養制劑，以保證病人安全度過圍手術期應激反應。目前常用特殊型腸內營養制劑能夠滿足大多數伴有慢性疾病的CRC病人。有些配方含有牛磺酸、左旋肉堿、ω-3脂肪酸等成分均有其特殊用途，因篇幅所限不再贅述(表1)。值得注意的是，目前結腸癌病人伴有痛風者明顯上升，國內市場尚沒有針對痛風病人的腸內營養制劑，這類病人的圍手術期營養治療應參考痛風治療指南實施。

表1 部分特殊配方腸內營養制劑

五、特殊營養素的評價

特殊營養素主要指ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 PUFA)、谷氨酰胺(Gln)等，目前臨床應用爭議頗多。

1.ω-3 PUFA:上世紀60年代有學者基于愛斯基摩人心腦血管系統發病率較低而展開流行病學調查，推斷ω-3 PUFA可能具有預防心血管疾病作用。然而，最新文獻顯示，ω-3 PUFA不能顯著降低心肌梗死、中風和心血管疾病死亡率，但與完全心肌梗死、經皮冠狀動脈介入治療和致命心肌梗死的顯著減少有關[21]。

ω-3 PUFA在腫瘤代謝中的作用是當今營養學領域的熱點。檢索近15年的PubMed數據庫顯示，略占數量優勢的文獻支持ω-3 PUFA具有抗炎和調節免疫功能，但超過三分之二文獻的OCEBM證據級別較低，且多限于危重癥，特別是嚴重感染病人可能獲益[22-23]。目前有關ω-3 PUFA影響胃腸腫瘤病人化療效果的研究甚少，但顯示出獲益趨勢[24]。如果將ω-3 PUFA作為能量來源，從性價比看是巨大資源浪費。因此，“共識2019”建議CRC病人的圍手術期營養治療不推薦常規補充ω-3PUFA。

2.Gln:目前關于Gln對腫瘤病人放化療、抗腫瘤和預后影響的相關研究無一致結論。藥理學上，Gln參與細胞的核酸、脂質、蛋白質等代謝，進而發揮能量生成和大分子合成作用，使機體多方面獲益：首先、Gln為機體提供必需的氮源而改善氮平衡，促進肌細胞內蛋白質的合成；第二、Gln參與合成谷胱甘肽，后者可提高機體的抗氧化能力，進而穩定細胞膜和蛋白質結構；第三、Gln是免疫系統的重要燃料，能夠增加淋巴細胞總數，提高免疫系統的功能。通過抑制炎性介質釋放而減輕機體應激反應；最后、Gln是胃腸道管腔細胞的基本能量來源，有利于保護胃腸道黏膜屏障[25]。

另一方面，大量的研究表明，Gln在代謝過程中產生大量的胺，可加重肝臟和腎臟功能的損害。Gln在正常細胞和癌細胞生長中是把雙刃劍。近年來，Gln的促癌作用日益引起學者們的重視。血液中高濃度Gln提供的氮源，有利于癌細胞的生物合成、能量代謝和細胞內穩態，促進腫瘤的生長。特別是在營養不良條件下，癌細胞可以通過激活多種癌基因通路，分解大分子獲得包括Gln在內的氨基酸，為腫瘤細胞提供能量。由于腫瘤細胞對Gln代謝的依賴性，使其成為一種有潛力的抗癌靶點。許多針對Gln酶抑制劑的研究，現已成為基礎與臨床研究的熱點。其中Gln代謝是在T細胞的活化和調節CD4+T細胞向炎癥亞型轉變具有重要的作用。Gln對于癌癥-殺傷T細胞的活化過程非常關鍵。通過阻斷癌細胞中Gln通路來提高腫瘤微環境氨基酸的含量，增強免疫細胞的殺傷作用[26-27]。Gln在腫瘤放化療中的應用也極具爭議，主要表現在對放化療敏感性和緩解副作用方面的影響。據此，最新版ESPEN指南不推薦在放療、化療或靶向藥物治療期間補充Gln[28]。因此，“共識2019”建議CRC病人圍手術期不推薦常規補充Gln。

近年來腫瘤病人的營養治療已經引起外科醫生的廣泛重視，然而如何規范實施營養治療仍然是外科醫生面臨的棘手問題。究其原因，一方面是把營養治療定位于科普范疇，而缺乏規范化營養學專業培訓；另一方面是基礎研究轉化臨床應用的脫節，導致盲目接受營養制劑適應證擴大化的宣傳。因此，加強臨床營養學基礎理論培訓，深入領會相關指南、共識、建議的內涵顯得尤為必要。