腹腔熱灌注化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效分析

結(jié)腸癌發(fā)病率、死亡率分別占據(jù)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第3、4位[1]。世界范圍內(nèi)結(jié)腸癌新發(fā)病例和致死率年均增長3.9%和4%。約20%原發(fā)性結(jié)直腸癌(CRC)病人伴有腹膜轉(zhuǎn)移，其中近25%病人僅為表現(xiàn)為腹膜轉(zhuǎn)移；在腫瘤復(fù)發(fā)病例中，腹膜轉(zhuǎn)移并惡性腹水形成的發(fā)生高達25%～50%，病人往往在數(shù)月內(nèi)死亡[2-3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，以治療為目的的腫瘤細胞減滅術(shù)或腹腔熱灌注化療(HIPEC)使得這類病人的生存狀態(tài)及預(yù)后有所改善[4-5]。表明HIPEC針對晚期惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移并惡性腹水的治療具有其獨特的療效。本課題通過對71例CRC并腹膜轉(zhuǎn)移病人進行回顧性研究，探討HIPEC對CRC腹膜轉(zhuǎn)移的臨床療效、腫瘤標志物、生存質(zhì)量及不良反應(yīng)的影響。

對象與方法

一、對象

2016年4月～2017年4月本院收治的CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人71例。納入標準：(1)經(jīng)術(shù)前影像學(xué)評估、組織活檢、術(shù)后病理證實為CRC腹膜轉(zhuǎn)移；(2)腹腔灌洗液細胞學(xué)檢查顯示癌細胞陽性；(3)Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分>60分且預(yù)計累計生存時間≥3個月，可耐受聯(lián)合化療方案。排除標準：肝、腎、心臟等重大器官衰竭疾病；并發(fā)嚴重肺部感染、心臟疾病、傳染疾病等。病人均簽署知情同意書，并經(jīng)本院倫理委員會審查批準。兩組病人性別、年齡、KPS評分、病變部位、腫瘤T/N分期、病理類型、分化程度等均無明顯差異(P>0.05)。見表1。

二、方法

1.治療方式：對照組37例，術(shù)后采用FOLFOX方案進行常規(guī)靜脈化療。觀察組34例，關(guān)閉腹腔前在腹腔左右兩側(cè)別留置兩根灌注引流管，于術(shù)后1～2天進行HIPEC。術(shù)后2周根據(jù)病人身體耐受狀況行FOLFOX方案化療，化療共持續(xù)6個療程，每個療程間隔3～4周。

2.評價指標：治療6個療程后比較兩組病人的臨床療效。評價標準如下：完全緩解(CR)：腫瘤灶消失或腹腔積液完全消失并維持4周以上； 部分緩解(PR)：腫瘤灶直徑降低>30%，維持4周以上；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤直徑降低<30%或增加<20%或腹腔積液顯著減少>50%；疾病進展(PD)：腫瘤直徑增加超過20%或出現(xiàn)新的腫瘤或腹水增多超過25%。有效率=CR+PR/總例數(shù)×100%。(2)比較兩組病人治療前后血清CA19-9、CA125、CEA水平變化；(3)采用KPS法評估比較兩組病人治療后的生存質(zhì)量；其中生活質(zhì)量提高(KPS評分增加≥10分)；穩(wěn)定(KPS評分變化<10分)；降低(KPS評分降低≥10分)。(4)比較兩組治療方法引起的惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能損害、發(fā)熱、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)比較兩組治療后3年生存率。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

表1 兩組病人一般資料比較

結(jié) 果

1.兩組病人治療后治療效果比較見表2，圖1。結(jié)果表明，觀察組治療有效率、疾病控制率和3年生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.兩組病人治療前后血清腫瘤標志物變化比較見表3。結(jié)果表明，治療前兩組病人血清CA19-9、CA125和CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個療程后病人血清CA19-9/125，CEA明顯下降；同時，觀察組血清CA19-9/125和CEA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3.兩組病人治療后生存質(zhì)量的對比：治療后觀察組病人KPS評分明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2 治療后兩組病人臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

表3 兩組病人治療前后腫瘤標志物水平的比較(μ/ml)

注：與對照組比較，aP<0.05

4.兩組病人治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生比較見表5。觀察組發(fā)生惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能受損及腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)熱的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組病人治療后生存質(zhì)量的比較[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

表5 兩組病人治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生比較[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

討 論

早期CRC缺乏典型臨床特征，多數(shù)病人確診時已處于腫瘤進展期。腹膜轉(zhuǎn)移、微小病灶及游離癌細胞播散是晚期CRC的主要特點及基本轉(zhuǎn)移方式之一。在腹膜轉(zhuǎn)移早期，其影像學(xué)檢出率極低，待出現(xiàn)明顯臨床癥狀，病人預(yù)后及生存質(zhì)量極差。有效的全身靜脈化療已成為治療CRC進展及復(fù)發(fā)的主要手段。然而，血漿-腹膜屏障使得大多數(shù)化療藥物難以在腹腔內(nèi)或局部形成有效的抗腫瘤濃度[6-9]。腹腔藥物灌注化療尤其是HIPEC逐漸成為治療并控制晚期腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移并惡性腹水有效方法。

與傳統(tǒng)化療方案比較，這種優(yōu)勢主要體現(xiàn)在如下方面：(1)直接增強化療藥物的抗腫瘤特性。熱灌注化療提高了腹腔局部化療藥物的濃度，減少藥物進入血液循環(huán)并發(fā)生累積；同時持續(xù)性藥物灌注可相對長時間維持腹腔內(nèi)的高濃度狀態(tài)[10-11]。(2)HIPEC的熱動力效應(yīng)可直接殺傷腫瘤細胞：高熱可減少腫瘤組織內(nèi)血流進而引起腫瘤細胞缺氧并形成不可逆性損傷，然而這對正常組織內(nèi)的血供無明顯影響。高熱可直接作用于癌細胞染色體并刺進溶菌酶釋放進而溶解腫瘤細胞，與此同時細胞膜表面相關(guān)蛋白發(fā)生變性，細胞膜通透性明顯增加，提高細胞內(nèi)的藥物濃度進而抑制腫瘤細胞的增殖[12-14]。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組病人血清CA19-9、CA125和CEA水平低于對照組，表明熱灌注化療對CRC腹腔轉(zhuǎn)移病人腫瘤標志物控制效果優(yōu)于常規(guī)靜脈化療。

隨著人們對HIPEC深入研究及廣泛臨床運用，其安全性逐漸引起重視。有研究顯示，HIPEC并不增加相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如骨髓抑制、惡心嘔吐、吻合口漏及切口感染等[15-18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組及對照組病人骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能受損等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。然而有研究顯示，手術(shù)聯(lián)合HIPEC相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率為20%，尤其以胃腸道、肺部并發(fā)癥及肝腎損傷為主，隨著手術(shù)技術(shù)、圍手術(shù)期護理的進步，HIPEC相關(guān)并發(fā)癥會逐漸下降。有報道稱HIPEC的并發(fā)癥發(fā)生率及致死率與病人自身身體條件如年齡、合并疾病、體能狀態(tài)、低蛋白血癥及腹膜浸潤程度等密切相關(guān)，與熱灌注本身并無直接關(guān)系。這可能是由于HIPEC清除了腹腔內(nèi)多種致熱源引起體溫調(diào)節(jié)紊亂的原因。CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人生存狀態(tài)及預(yù)后較差，臨床上常采用KPS評分評估病人身體狀況及能否耐受抗腫瘤治療。本研究顯示觀察組病人KPS評分明顯改善，同時觀察組病人的生存率明高于對照組。表明HIPEC在治療及控制CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人的疾病進展及生存質(zhì)量和預(yù)后方面具有巨大優(yōu)勢。

對于HIPEC適應(yīng)證的選擇，最佳時機及最優(yōu)化的化療藥物配伍的把握仍存在許多爭議。本研究中CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人術(shù)后1～2天采用鉑類+氟尿嘧啶的方案進行HIPEC，結(jié)果證實HIPEC可明顯改善該類病人治療效果，有效提高病人的生存時間，同時并不增加相應(yīng)并發(fā)癥，療效確切。有學(xué)者建議術(shù)中行HIPEC，此時灌注藥物可均勻分布至整個腹腔，同時術(shù)中充分暴露腹腔內(nèi)各個臟器，使灌注液充分接觸各臟器臟層腹膜，灌注結(jié)束后行吻合，可明顯降低吻合口漏的發(fā)生[16]。

綜上所述，HIPEC相對于靜脈化療可明顯提高CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人臨床療效，有效改善病人的免疫功能提高病人生存質(zhì)量及生存時間，同時并不增加相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生率。