食管-胃結合部腺癌手術治療的共識與爭議

張勇 樊露 王霄霖 束余聲

近年來，食管-胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）在全球的發病率不斷升高，已引起人們的廣泛關注［1-2］，目前對AEG的治療特別是其手術方式在國內外甚至國內各地區之間尚存在一定爭議，由于其位置及生物學特性處于胸外科及胃腸外科的領域交叉處，對于腫瘤的處理方式也存在差異，這些在很大程度上限制了AEG 的規范化診斷和治療。本文結合近些年的相關文獻，就目前AEG 治療的國內外相關共識與爭議進行綜述，以期為臨床診治提供更加合理、有效的方法。

1 AEG的定義、分期及分型

AEG 是指發生在食管-胃交界部（esophagogas?tric junction，EGJ）的惡性腫瘤，EGJ 是指食管與胃的解剖學上的分界而并非組織學，外科臨床醫師可在內鏡下進行準確定位［3］。同時，食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版）指出，當腫瘤的中心位于EGJ上下5 cm范圍內，并且瘤體直接跨越EGJ或與其有接觸，才可將腫瘤明確定義為AEG［4］。

既往對AEG 分期存在一定爭議，AEG 被列為胃癌分期還是食管癌分期，或是將其單獨劃分，意見不一［5-6］。國際抗癌聯盟和美國癌癥聯合委員會（UICC/AJCC）胃癌TNM 分期（第8 版）［7］以2 cm 為界限對此進行了統一規定：腫瘤中心位于EGJ 下方2 cm 以內但未侵犯EGJ，或中心位于2 cm以外但已對EGJ有一定侵犯的參照胃癌分期，而瘤體中心位于EGJ下方2 cm以內且對EGJ有所侵犯則參照食管癌分期（圖1）。

AEG的分型中，Siewert［8］分型是廣為接受的分型方式，其將AEG分為3種類型：SiewertⅠ型：腫瘤中心位于EGJ上方1 cm～5 cm向下生長并侵犯EGJ；Siew?ertⅡ型：腫瘤中心位于EGJ 上1 cm 和下2 cm 之間并侵犯EGJ；SiewertⅢ型：腫瘤中心位于EGJ 下方2 cm～5 cm 之間向上生長并侵犯EGJ（圖2）。另一種是日本國內使用的“E-G”分型［9］，其根據腫瘤中心及邊緣與EGJ 的關系將AEG 分成5 種類型（圖3）：偏食管側AEG（E、EG、E=G）和偏胃側AEG（GE、G），但該分型要求腫瘤長徑≤4cm，且腫瘤中心在EGJ 的上下2 cm 內，包含鱗癌或腺癌在內。這兩種分型方式之間互有重合，但因國情的不同，“E-G”分型在中國并不適用，推薦國內醫師使用國際上通用的Siewert 分型。因此，SiewertⅠ型及Ⅱ型AEG參照食管癌分期，SiewertⅢ型參照胃癌分期。其中對于SiewertⅡ型尚存在一定爭議，90%胸外科醫師中贊同參照食管癌進行分期治療，胃腸外科醫師僅27%贊同［10］。

圖1 第8版胃癌分期對AEG的分期標準示意圖［7］

圖2 Siewert分型示意圖

圖3 日本“E-G”分型示意圖

2 AEG的手術治療

AEG對放化療敏感性較差，因此，根治性手術作為主要治療方式已成為共識［4］，但AEG 位置特殊，手術治療不僅同時涉及胸腔和腹腔兩個部位，而且需兼顧腫瘤切除、淋巴結清掃及手術安全性等多方面。

2.1 術前分型的判斷

AEG 與食管癌及胃癌既有聯系也有區別，手術的關鍵是對AEG 有明確的術前分型，術前行上消化道造影、胃鏡檢查等評估腫瘤的中心位置及判斷食管的受累情況非常重要［10］，其他檢查包括全腹部增強CT或MRI，腹腔鏡探查等，用于評估腫瘤的浸潤范圍、淋巴結轉移等［11］。

2.2 SiewertⅠ型AEG的手術治療

Ⅰ型AEG的生物學行為及其淋巴結轉移方式均與食管下段腺癌類似，其手術的爭議較少。一項納入1 602例患者的研究［12］顯示，縱隔淋巴結轉移率最高的為SiewertⅠ型達62%，而其腹腔淋巴結轉移則以第1、3和7組（胃癌分組）為主［13］。因此，經胸手術入路對Siewert Ⅰ型AEG具有一定優勢。一項針對Ⅰ型AEG的隨機對照實驗［14］將經胸與經腹的手術入路進行對比，兩者的術后并發癥無顯著差異；前者的5 年生存率要高于后者，差異無統計意義（P＞0.05）。經胸切口分為經左胸或右胸，左胸切口入路因存在心臟及大血管的遮擋，其對食管切除及淋巴結的清掃存在一定的障礙，手術風險亦相對較高；有國外研究［15］報道，右胸入路的3 年無病生存（disease-free surviv?al，DFS）率及總體生存（overall survival，OS）率分別為62%、74%，明顯高于左胸入路的52%和60%，因此，右胸入路相比較而言更具有優勢。就切除范圍而言，一項大宗病例的系統評價［16］指出經胸食管+近端胃切除與經腹全胃切除比較，兩者的術后并發癥、遠期生存及腫瘤復發方面均無顯著差異。綜上所述，SiewertⅠ型AEG 的手術方式可參考食管下段癌經右胸入路行食管次全切除+近端胃切除+縱隔淋巴結（上、下縱隔）及腹腔部分淋巴結（食管癌分組中的第16～20組）清掃術［4，17］。

2.3 SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG手術治療

2.3.1 手術切除范圍 劉英俊等［18］對Ⅱ、Ⅲ型AEG患者行全胃切除與近端胃切除的薈萃分析納入10篇文獻共計2 481例患者，表明近端胃切除組與全胃切除組在病死率、并發癥發生率及術后營養狀況的比較，均無顯著差異，而術后吻合口狹窄及返流性食管炎的發生率上，全胃切除組明顯低于近端胃切除組。另一項研究［19］中，Ⅱ、Ⅲ型AEG患者行全胃切除的術后胃腸功能恢復、胃食管反流和腫瘤復發方面均優于近端胃切除。這兩種AEG 的位置相對靠下，更易侵犯胃下部及周圍淋巴結。一項針對1 077 例患者進行的Meta 表明，針對較早期的胃上部癌行全胃切除與近端胃大部切除，兩者的OS 無顯著差異（OR=0.89，P=0.53），但前者的腫瘤復發率、反流性食管炎及吻合口狹窄的發生率低于后者［20］。因此，國際上達成共識：Ⅱ、Ⅲ型AEG應該首選全胃切除。日本的一項多中心研究［21］表明，Ⅱ型AEG 的周圍淋巴結轉移率與腫瘤遠端到EGJ的距離有關。兩者距離≤3 cm時，胃大彎側及幽門上、下淋巴結轉移率＜2.2%，而當兩者距離＞5 cm時，上述三組淋巴結的轉移率升至20.0%；結合日本胃癌治療指南［9］的建議，認為對腫瘤長度≤4 cm或早期的Ⅱ、Ⅲ型AEG可考慮經腹行近端胃大部切除術；SiewertⅡ型食管胃結合部腺腔鏡手術治療中國專家共識（2019）［10］指出，近端胃切除作為cT1期的Ⅱ型AEG的手術方式是可行的，其遠期生存率與全胃切除相比無顯著差異。

若腫瘤出現脾臟或胰體浸潤，則手術中需考慮行聯合臟器切除，包括全胃切除聯合脾切除和全胃切除聯合胰體尾加脾切除。JCOG-0110 試驗［22］指出，對于胃大彎未受累的胃上部癌行全胃切除聯合脾切除相比于單純全胃切除，術中出血量及術后并發癥發生率明顯增加，但前者的術后5年生存率并未增加（HR=0.88）。另一項Meta 分析［23］認為全胃聯合脾切除并無更多的生存獲益。有研究報道［24］，全胃切除聯合胰體尾加脾切除相較于單純全胃切除及全胃切除聯合脾切除，并不能改善預后，且術后并發癥明顯增加。因此食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版）［4］并不建議AEG患者手術常規實施聯合臟器切除。

2.3.2 淋巴結清掃范圍 SiewertⅡ、Ⅲ型AEG 的淋巴結清掃范圍分為縱隔和腹腔兩個方面。

縱隔方面：Ⅱ、Ⅲ型AEG存在部分縱隔淋巴結轉移，轉移率分別達到12.0%～29.5%和6.0%～9.3%［12，25］，因此，Ⅲ型AEG的縱隔淋巴結清掃范圍應包括下段食管旁以及膈上淋巴結（胃癌分期中的第110、111組）。針對Ⅱ型AEG的縱隔淋巴結轉移率的研究［26-27］表明，其縱隔淋巴結轉移率與腫瘤侵犯食管的長度密切相關，當腫瘤上端侵及EGJ上方2 cm時，下縱隔的淋巴結轉移率升高；當侵及EGJ上方3 cm以上時，上中縱隔的淋巴結轉移率增加。因此，對于Ⅱ型AEG，腫瘤侵犯EGJ上方2 cm以內時，手術應常規行下縱隔淋巴結的清掃，但當腫瘤侵犯食管≥3 cm時，則需同時清掃中、上縱隔的淋巴結。一項關于AEG淋巴結清掃的前瞻性研究［28］認為，腫瘤侵犯食管距離≥4 cm時，上、中縱隔的淋巴結轉移率明顯升高，SiewertⅡ型食管胃結合部腺腔鏡手術治療中國專家共識（2019）［10］亦將Ⅱ型AEG侵犯食管距離為4 cm作為同時清掃上、中、下縱隔淋巴結的臨界值。

腹腔方面：Ⅲ型AEG的腹腔淋巴結轉移率最高，Ⅱ型次之。遵照《中國腹腔鏡胃癌根治手術質量控制專家共識（2017 版）》中的界定行胃癌根治清掃淋巴結［29］，淋巴結的分組參照日本胃癌治療指南［30-31］，SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者應行根治性全胃切除+D2淋巴結清掃，但全胃切除D1/D1+淋巴結清掃或近端胃大部切除D1/D1+淋巴結清掃也適用于某些早期患者（分期為cT1N0 且腫瘤長徑≤4 cm）；日本國內對此認為早期患者的腹腔淋巴結處理要根據腫瘤分期及“E-G”分型決定［9］（表1）。

其他：既往脾門淋巴結要求行全胃切除時常規清掃［9］，但有研究［32］表明，胃癌的脾門淋巴結轉移率較低（11.8%），是否清掃對于全胃切除的術后無顯著生存差異；食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版）［4］指出，當第10 組（脾門）淋巴結可能被侵犯且腫瘤能被R0 切除時，可在手術時行保脾的第10組淋巴結清掃或聯合行脾切除，但通常情況下，第10 組淋巴結清掃不作為常規推薦［31］。此外，日本癌癥協會認為，全胃切除+D2 淋巴結清掃時，需同時行第11d 組（脾動脈遠端）淋巴結的清掃［9］。對于第12a組（肝固有動脈）淋巴結，在行全胃切除D2淋巴結清掃中應常規進行，但是對于早期AEG 行近端胃切除則未做明確要求［9，31］。

表1 SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者的手術方式及淋巴結清掃范圍［4］

2.3.3 手術入路 鑒于Ⅱ和Ⅲ型AEG的腫瘤生長位置、浸潤方向、淋巴結轉移范圍，其手術區域包含胸腹兩方面，而重點應放在腹部，經胸腹聯合切口具有暴露充分、淋巴結清掃干凈、手術切除具有足夠的上下緣及必要時可聯合切除臟器等優點，但同時該手術切口創傷大、術后并發癥多、病死率高等缺點。JCOG-9502 臨床研究［33］將左側胸腹聯合切口徑路與經腹食管裂孔徑路進行對比研究，以探討兩種AEG的手術入路的優劣，結果表明前者的手術時間、術中輸血及術后并發癥的發生率明顯高于后者（49%vs.34%，P=0.06），但兩組間的5 年、10 年生存率無顯著差異，Ⅱ型AEG 中的胸腹入路與經腹入路的風險比（HR）為1.19，且術后并發癥的發生率前者更高［34］。此外，食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018 年版）［4］明確指出，對于心肺功能差、手術耐受小等風險較高的患者，不推薦胸腹聯合切口。一項共納入1 155 例AEG 患者的Meta 分析建議［35］，Ⅲ型AEG 手術入路以經腹食管裂孔徑路為佳。但Ⅱ型AEG 的手術入路尚存在一定爭議，Ⅱ型AEG 尚存在12%的縱隔淋巴結轉移率［12］，且對于食管侵犯較長的腫瘤，經腹徑路切除的食管上切緣是否有腫瘤殘余也存在一定的爭議。國外研究認為［34］，上腹右胸徑路相較于經腹入路，對清掃上縱隔淋巴結、食管上切緣陰性以及遠期生存率方面要更具有優勢，且兩者發生術后并發癥無顯著差異。另有報道認為［36］，經腹徑路通過提高手術技術，改進手術器械等方式在保證食管切緣陰性方面并無劣勢，且經腹清除D2 組淋巴結可以顯著改善患者的預后。日本的一項研究［37］針對開腹與腹腔鏡治療AEG 進行對比，結果表明后者的手術時間稍長，但是術中出血量以及淋巴結清掃方面較前者有明顯優勢。一項多中心研究［38］表明，腹腔鏡+右胸開口對比上腹+右胸開口治療AEG，前者的手術并發癥明顯減少，且兩者的存活率無顯著差異，對此，SiewertⅡ型食管胃結合部腺腔鏡手術治療中國專家共識（2019）［10］指出，以腔鏡技術經腹入路治療Ⅱ型AEG清掃下縱隔淋巴結的方法切實可行，但此操作應該由經驗豐富的腔鏡醫師完成。

單一的手術入路在應對Ⅱ型AEG 時有所不足，需根據腫瘤的位置、侵犯的長度等選擇合適的方式，JCOG-9502 研究［33］認為對于食管受侵犯≤3 cm 的Ⅱ型AEG 應選擇經腹膈肌徑路行手術治療，而當侵犯的距離＞3 cm時選擇上腹右胸徑路更為妥當（可方便進行上中縱隔的淋巴結清掃）。對于SiewertⅡ型AEG 的入路，期待更多的報道來對其手術安全性及遠期生存率進行研究。

2.3.4 消化道重建 不同的消化道重建方式會對手術效果及患者的術后生存質量產生明顯影響。近端胃切除后的常見吻合方式是食管殘胃吻合，但這種吻合方式在術后出現胃食管反流的比例可達30%左右，嚴重影響患者的術后生存質量［39］，其他重建方式，如間置空腸吻合術、胃底折疊術以及構建儲袋等方式正在探索中［40］。全胃切除后主要以Roux-en-Y吻合方式較常見，此種吻合后消化道改道，術后患者可能會面臨貧血、營養狀況下降等問題。除此之外，也有在術中加做空腸儲袋的方式以期提高患者的遠期生存質量［41］，但尚未推廣。

2.4 微創外科的應用與探索

微創（腔鏡）技術相比于開放手術，手術創傷小，術后恢復時間短，但AEG 位置特殊，微創操作空間小，難度較高。一項針對Ⅱ、Ⅲ型AEG的腹腔鏡輔助與開腹全胃切除進行對比的回顧性研究［42］表明，兩者的腫瘤根治和復發方面無差異，但前者的術中出血較少、術后疼痛較輕、恢復快及住院時間較短；兩種手術方式的安全性及遠期療效還需要探討，未來還需要更多的研究予以支持。但腔鏡技術在AEG中的應用必然是今后發展的重點方向之一［10］。

3 結語

AEG 的明確分型對規劃手術方式意義重大。SiewertⅠ型AEG 可參考食管下段癌經右胸入路行食管次全切除+近端胃切除+縱隔淋巴結（上、下縱隔）及腹腔部分淋巴結（食管癌分組中的第16～20組）清掃術。SiewertⅢ型AEG 以經腹食管裂孔為入路，腫瘤長徑＞4 cm 行全胃切除術，長度≤4 cm 的可考慮行近端胃大部切除術，縱隔淋巴結清掃應包括下段食管旁以及膈上淋巴結（胃癌分期中的第110、111組），全胃切除時應行D2 淋巴結清掃，若行近端胃大部切除術，則D1 淋巴結清掃也適用。SiewertⅡ型AEG 的手術爭議較多，若腫瘤侵犯食管＞3 cm，可選擇上腹右胸徑路，但經腹入路更適用于大多數情況，腫瘤長徑＞4 cm 需行全胃切除，手術中腹腔同時行D2 淋巴結清掃，而腫瘤長度不足4cm的腫瘤則可考慮行近端胃大部切除，此時行D1淋巴結清掃亦可行；腫瘤侵犯食管以4 cm為界，超過4 cm需同時行上、中、下縱隔（即全縱隔）淋巴結清掃，而侵犯距離不足4 cm者的腫瘤行下縱隔淋巴結清掃即可。第11d及12a組淋巴結在全胃切除時需同時進行清掃，而胃大部切除時暫不考慮。聯合臟器切除目前并不予推薦，僅在確認或高度懷疑腫瘤出現脾臟或胰體浸潤的情況下，可考慮行全胃聯合脾切除或全胃聯合胰體尾加脾切除。近端胃切除后以食管殘胃進行吻合，而全胃切除后以Roux-en-Y進行吻合。

目前國內外對AEG 的處理尚存在一定的爭議性，主要包括SiewertⅡ型AEG 的分期、手術入路、切除范圍、淋巴結清掃范圍、腔鏡技術在AEG治療的安全性及遠期預后，以及對新的吻合方式的探索，期待未來更多的研究投入解決相關問題。