不同化療方案治療EGFR常見突變肺腺癌療效的回顧性研究*

魏雪武 何韻婷 鄭明英 周清

目前，肺癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，發病率及死亡率均居惡性腫瘤首位。據統計，2014 年中國肺癌新發病例約78.1萬例，死亡約62.6萬例［1］。多數患者在確診肺癌時已是晚期，含鉑雙藥化療方案曾是晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的首選治療方案。隨著第三代細胞毒性藥物（如吉西他濱、多西他賽和紫杉醇）的引入，NSCLC的治療已達到化療藥物無法進一步提升療效的平臺期［2］。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs）的出現，極大改善了晚期EGFR 突變NSCLC 患者的預后。多項隨機Ⅲ期臨床試驗表明，晚期EGFR突變NSCLC患者使用EGFR-TKIs治療比使用鉑類化療可獲得更長的無進展生存期（progression-free sur?vival，PFS）［3-5］。然而，獲得性耐藥是絕大多數EGFRTKIs患者接受治療后不可避免的事實。在耐藥人群中，繼發性EGFR T790M 點突變是第一代或第二代EGFR-TKIs（如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）治療后最常見的耐藥機制，奧希替尼是此類患者的標準治療方案［6］。而無T790M 突變的患者是一類高異質性人群，目前推薦含鉑類化療作為二線治療方案。

Wu 等［7］的回顧性研究表明，與EGFR 野生型NSCLC患者相比，EGFR突變NSCLC患者接受培美曲塞治療的PFS 更長，EGFR 突變可以作為培美曲塞治療的預后生物標志物。并且，化療在不同EGFR突變亞型中似乎也存在療效差異［8］。對于晚期肺腺癌患者，臨床上的標準化療方案多樣，但目前尚不清楚這些方案在EGFR 突變肺腺癌患者中的療效優劣。因此，本研究旨在比較不同化療方案在EGFR常見突變肺腺癌患者中的療效，為該類患者的臨床治療方案的選擇提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2007 年6 月至2014 年6 月于廣東省肺癌研究所就診的晚期原發性肺腺癌患者的臨床資料。EGFR 常見突變定義為EGFR 19 號外顯子缺失（19DEL）和EGFR 21號外顯子L858R點突變（L858R）。納入標準：1）年齡18～70 歲；2）無法行根治手術或根治放化療的Ⅲ～Ⅳ期患者；3）接受全身化療；4）至少有一個可評估的病灶。排除標準：1）無法進行療效評價；2）有其他惡性腫瘤病史；3）化療方案包含貝伐珠單抗或其他抗血管生成藥物；4）EGFR野生型或攜帶非常見EGFR 突變的患者。篩選流程見圖1。

1.2 方法

通過住院電子病例系統采集臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況（PS）評分、TMN 分期、化療方案、EGFR 突變類型。腫瘤分期采用第七版TMN 分期，療效評價標準采用RECIST 1.1 版本。化療方案包括吉西他濱、培美曲塞和紫杉醇類含鉑雙藥化療，每3周為1個治療周期。直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應前，所有患者接受4～6 個周期化療；接受4～6 個周期培美曲塞方案治療無進展的患者繼續行培美曲塞單藥維持治療，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。療效分析指標包括客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）和PFS。總生存期（overall survival，OS）定義為從肺癌確診至患者死亡的時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計量資料采用t 檢驗，分類資料采用χ2或Fisher 精確檢驗。采用Kaplan-Meier 生存曲線和Log-rank 檢驗分析PFS和OS。采用Cox 回歸模型進行多因素生存分析。采用GraphPad Prism 8 軟件繪制生存曲線。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征

經過篩選，共有205 例EGFR 突變肺腺癌患者納入研究。攜帶19DEL 突變患者124 例（60.5%），L858R突變患者81例（39.5%）。接受吉西他濱（GP）、培美曲塞（PP）和紫杉醇類（TP）含鉑雙藥化療方案的患者分別為119（58.0%）、60（29.3%）和26（12.7%）例，10例（4.9%）患者接受維持治療。除吸煙因素外，患者的其他基線特征相似（表1）。

2.2 EGFR常見突變患者的化療療效

總體而言，化療在EGFR 突變患者中ORR 為25.9%（53/205），中位PFS為5.5個月。接受GP、PP和TP 化療方案患者的ORR 分別為25.2%（30/119）、25.0%（15/60）和30.8%（8/26），差異無統計學意義（P=0.979）。GP、PP 和TP 方案治療的中位PFS 和OS分別為5.5、5.2、6.2 個月和29.1、32.4、34.6 個月，差異無統計學意義（P=0.811和P=0.231）（圖2）。

2.3 影響化療療效的多因素分析

圖1 研究對象篩選流程圖

進一步對可能影響化療療效的多個因素進行分析。分析的因素包括性別、年齡、吸煙史、EGFR突變類型、ECOG-PS評分以及是否存在腦轉移。最終，性別及腦轉移兩個因素進入Cox回歸模型，多因素分析結果顯示，腦轉移是疾病進展的獨立預測風險因素（HR=1.72，95%CI：1.17～2.51；P=0.005）（表2）。

表1 人群臨床特征

圖2 不同化療方案在EGFR突變肺腺癌患者中的療效

3 討論

本研究結果顯示，吉西他濱、培美曲塞和紫杉醇類含鉑雙藥化療方案在EGFR 突變晚期肺腺癌患者中的ORR、PFS和OS并無差異。吉西他濱、紫杉醇類含鉑雙藥化療方案抗癌譜廣，在肺鱗癌和非鱗NSCLC治療中均被指南推薦［9］。在不良反應方面，吉西他濱的骨髓抑制毒性大，并且每個治療周期用藥時間有兩次（第1 天和第8 天），與其它治療方案相比，給患者帶來一定的不便；紫杉醇類的主要不良反應是骨髓抑制和外周神經毒性，目前尚無對防治外周神經毒性有效的藥物；培美曲塞相比前兩種化療藥物，毒性相對較小，在患者中的耐受性較好。JMDB研究的亞組分析顯示，培美曲塞聯合順鉑在非鱗NSCLC 患者中的OS 顯著優于吉西他濱聯合順鉑；而在肺鱗癌患者中，吉西他濱聯合順鉑的OS 顯著優于培美曲塞聯合順鉑［10］。在臨床實踐中，化療方案的選擇需考慮組織病理學類型、不良反應、治療時間及其它因素。本研究中，41.5%的患者EGFR-TKIs治療史未知，但是接受過EGFR-TKIs 治療患者的OS 與EGFR-TKIs 治療史未知患者的OS 無顯著性差異（31.3 個月vs. 28.5 個月，P=0.575）。因此，EGFRTKIs 治療史未知的患者在化療進展后，多數患者可能接受了EGFR-TKIs治療。本研究中所有患者的中位OS為30.8個月，而在單純化療時代，晚期肺癌患者的生存時間僅1 年左右。CTONG0802 研究的生存分析顯示，接受過厄洛替尼和化療治療的患者的OS 較只接受過化療患者的OS 顯著改善（29.7 個月vs.11.2個月，P＜0.0001）［11］。由此可知，EGFR-TKIs 可能為本研究中的患者提供了較大的生存獲益。

培美曲塞通過抑制合成葉酸所必需的胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，破壞細胞內葉酸的代謝途徑，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤生長。有報道指出，培美曲塞對非鱗狀細胞癌的療效優于鱗狀細胞癌［12］，這種療效差異可能是由于鱗狀細胞癌中較高的TS 表達所致［13］。Giovannetti 等［14］報道了6種人源NSCLC 細胞系中不同的TS 基因表達水平。其中，攜帶EGFR 突變的NCI-H1650 的TS 基因表達較其他5 種EGFR 野生型NSCLC 細胞系更低。由于TS基因的表達水平較低，EGFR突變細胞可能對培美曲塞更敏感。但本研究結果顯示，相比另兩種方案，培美曲塞在EGFR突變患者中未顯示出更好的療效。

目前EGFR-TKIs 已經成為晚期EGFR 突變肺腺癌的一線標準治療方案，化療作為應對EGFR-TKIs耐藥的治療策略逐漸向后線推移。本研究納入的病例時間較早，半數EGFR突變患者選擇化療作為一線治療方案；并且，EGFR-TKIs 耐藥后腫瘤組織對化療敏感性可能發生改變。因此，本研究結果僅在一定程度上為EGFR-TKIs耐藥患者后續化療方案的選擇提供借鑒。為了延緩EGFR-TKIs 耐藥的發生，靶向聯合化療的治療策略正在探索中。在一項Ⅱ期NEJ005研究中，吉非替尼聯合培美曲塞、卡鉑不僅可以提高患者PFS，還可以提高患者OS［15］。基于上述結果，隨之開展的Ⅲ期臨床研究NEJ009顯示，聯合用藥組的ORR 和PFS 較吉非替尼組顯著提高（ORR：84% vs. 67%，P＜0.001；PFS：20.9 個月vs. 11.9 個月，HR=0.490，P＜0.001）［16］。聯合組的中位OS 也明顯長于吉非替尼組（50.9 個月vs.38.8 個月，HR=0.722，P=0.021）。

本研究存在以下不足。第一，本研究是單中心回顧性研究，樣本量較小，患者選擇可能存在偏倚；第二，本研究納入的病例并不都是EGFR-TKIs 耐藥后接受化療的患者，不同線數化療的敏感性可能不同，這可能會造成治療效果的偏倚；第三，本研究中多數接受培美曲塞治療的患者沒有繼續維持治療，與接受維持治療患者的療效可能會存在差異，這可能會使培美曲塞治療組存在異質性。

綜上所述，本研究回顧性比較了不同化療方案在EGFR 常見突變肺腺癌患者中的療效，發現3種化療方案在EGFR突變肺腺癌的療效相似，為該類患者臨床治療方案的選擇提供了依據。