闌尾源性腹膜假黏液瘤單中心診療經驗*

翟喜超 夏奧 馬瑞卿 安魯彪 史冠軍 龐少軍 陳峰 周傳永 蔡鶯 王冰 李超 許洪斌

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一種罕見的臨床綜合征［1-2］，以黏液性腫瘤的腹膜種植轉移和黏液性腹水在腹腔內蓄積為特點［7-8］，最常起源于穿孔的闌尾黏液性腫瘤，也可源于卵巢、結腸、直腸、膽道、胰腺、臍尿管等幾乎所有腹腔器官［9-14］。PMP臨床罕見，西方國家和地區人群估計年發病率達1～2/百萬［12］。然而，根據國外各大臨床中心的經驗表明，實際發病率可能在每年3～4/百萬［15］。

細胞減滅術加腹腔熱灌注化療（cytoreductive surgery & hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，CRS+HIPEC）是治療PMP 的首選治療策略［4］。本文回顧性收集航天中心醫院收治的闌尾源性PMP患者相關臨床資料，結合隨訪數據，分析CRS+HIPEC不良事件的相關因素，以及影響術后生存的危險因素，以期為臨床決策提供數據支持。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2012 年1 月至2018 年12 月，604 例經病理證實為源于闌尾的PMP 患者在航天中心醫院住院行CRS+HIPEC治療，共行治療621例次。其中女性364例，男性240例，平均年齡56.7（18～85）歲（表1）。

腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）評分示意圖及區域評分表見圖1［5］。腫瘤大小和分布情況決定PCI 評分的數值。病灶大小（Ls）用于量化腹膜腫瘤結節大小。LS0：無肉眼可見腫瘤；LS1：腫瘤結節直徑≤0.5 cm；LS2：腫瘤結節0.5～5.0 cm；LS3：腫瘤結節直徑＞5.0 cm 或融合。通過13 個腹盆腔分區描述腫瘤分布位置。兩個平行水平面和兩個平行矢狀面將腹部分為九個區域（0～8）。上水平面位于兩側肋緣最低平面，下水平面位于兩側骼前上棘連線水平。由此法劃分的九個區域按照順時針方向編號，0代表臍部所在區域，1代表右橫膈下腹腔。小腸劃分為4 個區域（9～12），分別代表空腸上、下段和回腸上、下段。全部13 個區域病灶大小評分的總和即PCI，總分范圍0～39分。

術后腫瘤減滅程度評分（CCR）分為：CCR 0無肉眼可見的殘留腫瘤；CCR 1：殘留腫瘤＜2.5 mm；CCR 2：殘留腫瘤2.5 mm～2.5 cm；CCR 3：殘留腫瘤＞2.5 cm。

表1 604例闌尾源性PMP患者病例特征

圖1 腹膜癌指數評分示意圖及區域［5］

1.2 手術方法及策略

Sugarbaker［4，6］于2006年提出的CRS+HIPEC是目前針對PMP的標準治療策略。國際上尚缺乏PMP臨床分期的報道。本中心結合臨床實踐，將PMP 患者分為臨床早期與臨床晚期。臨床早期指能夠通過CRS 達到CCR-0/1 的患者，對于這些患者，按照Sug?arbaker 腹膜切除程序，開腹探查。標準的CRS：切除受累的腹膜及臟器，術中閉合式HIPEC，必要的腸道吻合、關腹。CRS 可能切除的腹膜及臟器：前腹壁腹膜、左側膈肌腹膜、右側膈肌腹膜、盆腔腹膜、臍、肝圓韌帶、全大網膜、小網膜、膽囊、脾、部分或全胃、部分小腸、闌尾或右半結腸、乙狀結腸、直腸甚至全結腸、小腸和/或結腸系膜的漿膜等。臨床晚期指通過手術，減瘤程度僅能達到CCR 2/3，多為再次或多次手術的患者，出現嚴重腹脹或合并腸梗阻等，對于這些患者，針對不同臨床問題，制訂解除梗阻和/或最大程度減瘤等個體化手術策略，除合并大量腹水的患者外，不進行HIPEC，對于臨床晚期患者的手術處理策略，稱為“問題導向”手術策略。

術中HIPEC：選擇CCR 0/1且術中循環穩定的患者與CCR 2/3合并大量腹水且術中循環穩定的患者，行術中HIPEC治療。術中HIPEC方法：閉合式，3L 0.9%氯化鈉中加入順鉑80 mg，43℃HIPEC治療60 min。

1.3 統計學分析

應用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析。單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic 回歸。生存分析應用Kaplan-Meier，Cox 回歸。以P＜0.05差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 不良事件

術后出現的并發癥有手術后腸瘺、腹腔出血、尿瘺、胸腔積液、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、腹腔感染、切口裂開、急性左心功能衰竭、腹壁切口疝、切口脂肪液化等。不良事件分級：1級不良事件指診斷成立但無須干預；2級不良事件需要藥物治療；3級不良事件具有潛在風險但可通過保守治療治愈，通常需要放射科醫生介入；4級不良事件常需要進行手術室或者外科重癥監護室干預；5級不良事件最終導致患者死亡。3～5級定義為嚴重不良事件。本研究術后嚴重不良事件發生率為21.7%。最常見的術后嚴重不良事件為手術后腸瘺（72/604，11.9%；表2，3）。病理類型、PCI、胃腸吻合納入方程中的變量，提示高級別病理類型、PCI＞20、胃腸吻合是術后3～5級不良事件的獨立危險因素（表4）。

表2 CRS+HIPEC不良事件

表3 CRS+HIPEC不良事件單因素分析

604例患者CRS+HIPEC術后3～4級不良事件發生率為21.0%（127/604），圍手術期死亡率為0.7%（4/604）。術后最常見的3～4級不良事件為手術后腸瘺。出現與未出現術后3～5級不良事件的兩組患者，其病理類型、術中是否腸道吻合、CCR程度、PCI的差異有統計學意義，而年齡、性別的差異無統計學意義。

2.2 生存分析

經CRS+HIPEC治療，闌尾源性PMP患者總的術后5年生存率為53.6%。CCR 0/1的5年生存率為76.0%。CCR2/3的5年生存率為46.1%（圖2～5）。Cox回歸顯示高級別PMP（P=0.000）、CCR 2/3（P=0.044）、PCI＞20（P=0.000）是預后不良的獨立危險因素。患者的病理類型、PCI、CCR是影響術后生存期的獨立危險因素（P＜0.05，表5）。

表4 不良事件多因素分析

圖2 患者總生存曲線

圖3 病理類型與生存的關系

圖4 PCI與生存的關系

圖5 CCR與生存的關系

表5 影響術后生存的危險因素

3 討論

Norman 等［16］發布的國際腹膜表面腫瘤協作組（peritoneal surface oncology group international，PSO?GI）共識中，把PMP 臨床特征概括為黏液性腹水、腹膜種植轉移、網膜餅和卵巢受累等。PMP 病理學分為無細胞黏液、低級別腹膜黏液腺癌、高級別腹膜黏液腺癌和伴有印戒細胞癌的腹膜黏液腺癌四類［15］。2006 年Sugarbaker［4］提出的CRS+HIPEC 治療腹膜繼發惡性腫瘤，在歐美國家應用并取得良好的臨床效果，逐漸被世界上多數醫學中心所采用，是目前國際上公認的針對PMP的首選治療策略。CRS+HIPEC可以治愈PMP 患者［16］，即使達不到治愈目的也可以通過姑息性減瘤手術延長生存期和減輕癥狀［17-18］。國際上對于PMP 尚無臨床分期的相關報道，本文提出的“問題導向”手術策略在臨床晚期PMP患者中的實施，減少了不必要的腹盆腔大范圍腫瘤清除，縮短了手術時間，減少了術后3～5級不良事件的發生率。

Chua 等［19］對16 個中心CRS+HIPEC 治療闌尾源性PMP 不良事件和生存進行回顧分析，2 298例闌尾源性PMP 患者接受CRS+HIPEC 治療，圍手術期死亡率為2%，3級不良事件為12%，4級為10%，總的3～4級不良事件為24%。不良事件相關因素有性別、既往中毒嚴重度評分（PSS）、既往手術次數、PCI 指數。Logistic回歸分析證實與3～5級不良事件相關的3個獨立因素是：PSS評分3分，至少2次既往手術和PCI＞20。Sinukumar等［20］對印度腹膜表面惡性腫瘤協作組成員處收集的數據進行回顧分析，CRS+HIPEC 術后3～4 級不良事件為33%，高級別病理類型、既往化療、僅行CRS而不進行HIPEC，以及PCI＞10是無進展生存率低的預測因素。Oemrawsingh等［21］對荷蘭單中心122 例結直腸和闌尾源性腹膜癌給予CRS+HIPEC治療，年齡＞65歲是CRS+HIPEC術后出現3級以上不良事件的危險因素。Robella 等［22］對意大利450 例腹膜癌患者CRS+HIPEEC 治療進行回顧性分析，3～4級不良事件為11.7%。手術時間、吻合口數量、內臟切除以及PCI 是影響術后發病率和死亡率的差異具有統計學意義的因素。通過比較，本研究的術后3～5級不良事件的危險因素，與歐美大多數醫學中心得出的結論一致。

有報道經CRS+HIPEC治療的PMP患者總的5年生存率在69%～75%，總的10年生存率是57%［23-26］。Chua等［19］報道的國際上多中心數據，中位生存時間為16.3年，中位無進展存活時間為8.2年，10年生存率為63%，15年生存率為59%。Narasimhan等［27］報道澳大利亞單中心隊列研究數據，中位總生存時間為104個月，5年生存率為75%。腫瘤減滅程度CCR 0/1的患者，5年總生存率為90%，平均無病生存時間為63個月。PCI和是否徹底減瘤是總生存率的獨立預測因子。Ansari等［28］報道CRS+HIPEC治療1 000例闌尾腫瘤，5年和10年總的生存率分別為87.4%和70.3%。本中心的5年生存率和歐美臨床中心比較還有差距，原因可能為就診的患者腹腔腫瘤負荷遠遠大于其他研究中心，平均PCI為25.7，CRS完全減瘤（CCR 0/1）的患者僅28.5%（172/604）；達到CCR 0/1的患者5年生存率（76.0%）和歐美中心接近。

綜上所述，闌尾源性PMP臨床罕見，是一種低度惡性腫瘤性疾病，生存期長。決定PMP 患者長期生存的諸多因素中，腫瘤的分布以及是否能完全減瘤（CCR-0/1）比腫瘤的大小更重要。對于懷疑或確診的PMP 患者，應盡早進行規范的CRS+HIPEC 治療，能夠獲得良好的預后，部分患者能夠治愈。達不到完全腫瘤細胞減滅的患者，也不應該輕易放棄治療。針對患者臨床問題制定手術策略，也能夠通過手術解決腸梗阻、腹脹等癥狀，改善患者的生存質量，延長生存期。