阿伐斯汀聯合氯雷他定治療慢性難治性蕁麻疹的多中心隨機對照研究

李妍 徐薇 顧恒 鞠梅 段逸群 曾憲玉 刁慶春 寧春竹 李鄰峰

1首都醫科大學附屬北京友誼醫院皮膚性病科100050；2中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病醫院，南京210042；3武漢市第一醫院皮膚科430022；4重慶市第一人民醫院皮膚科400011

慢性自發性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria）是一種以皮膚水腫、紅斑、風團、瘙癢等為主要表現，時起時消、反復發作持續6 周以上的皮膚黏膜過敏性疾病。常規劑量二代抗組胺藥不能控制的慢性自發性蕁麻疹為難治性蕁麻疹（refractory urticaria），發病機制復雜，涉及免疫及非免疫機制［1］。其反復發作的皮損和瘙癢嚴重影響患者的生活質量［2］。目前，抗組胺藥是治療此類疾病的一線藥物。國際治療指南［3］指出，對于難治性蕁麻疹，可以增加二代抗組胺藥至4 倍劑量治療。根據我國國情，多采用兩種及以上抗組胺藥聯合治療［4］，但尚缺乏聯合治療效果評價的相關研究。阿伐斯汀是曲普利啶（triprolidine）的衍生物，是一種中樞鎮靜作用輕微的第二代抗組胺藥物［5］。氯雷他定屬于二代長效三環類抗組胺藥，能競爭性抑制組胺H1受體，使組胺引起的臨床癥狀、體征得到改善，用藥后能迅速吸收，快速起效，長時間發揮療效［1］。這兩種藥物上市多年，療效明確，安全性較好，臨床使用廣泛。本研究采用隨機、雙盲、對照研究，評價單獨使用阿伐斯汀與阿伐斯汀聯合氯雷他定治療慢性難治性蕁麻疹的療效差異。

資料與方法

一、對象

2017 年3 月至2018 年12 月，于首都醫科大學附屬北京友誼醫院、中國醫學科學院皮膚病醫院、武漢市第一醫院、重慶市第一人民醫院就診的127 例慢性自發性蕁麻疹患者。入選標準：①年齡18 ～65歲，男女不限；②臨床癥狀和體征符合慢性自發性蕁麻疹的診斷標準，即一過性風團，皮損時隱時現，以瘙癢為主要癥狀；病程≥6 周，病因不清，每周至少發作2 次或2 天，單個風團持續時間≤24 h，合并或不合并血管性水腫，入選前24 h內有蕁麻疹的癥狀和體征；③符合難治性蕁麻疹診斷［6］，即入組前接受過任意1 種第二代抗組胺藥常規劑量治療至少7 d、癥狀積分下降指數（symptom score reduce index,SSRI）＜20%的無效患者。排除標準：孕婦、哺乳期婦女；目前正參加其他臨床試驗或近1個月內參加過其他臨床試驗的患者；其他類型蕁麻疹患者如皮膚劃痕征、物理刺激引起的蕁麻疹（如壓力、寒冷、日光燈）、膽堿能性蕁麻疹、遺傳血管性水腫及有其他已知原因引起的蕁麻疹（如藥物、感染等因素）；已知對研究藥物過敏者；嚴重肝腎疾病、心血管疾病、血液系統疾病、自身免疫病、慢性嚴重感染、糖尿病、精神病、惡性腫瘤或其他可能影響正確評估療效的嚴重疾病者，以及合并濕疹、特應性皮炎患者；局部外用糖皮質激素停藥時間小于2周；系統用糖皮質激素及其他免疫抑制劑（如雷公藤）停藥時間小于4周；正在服用與試驗藥物有可疑相互作用藥品者；從事危險操作，如高空作業、駕駛等。

本研究于中國臨床試驗注冊中心注冊（臨床試驗注冊號：ChiCTR-IPR-17011515），通過北京友誼醫院醫學倫理委員會批準（批準號：2016-P2-020-02），所有受試者均簽署知情同意書。

二、研究方法

本研究為隨機、雙盲、對照的臨床研究。由生物統計學專業人員采用SAS 統計軟件模擬產生隨機數字表，根據隨機數字表，由與本次臨床試驗無關人員完成藥品編盲。患者按入選時間順序得到隨機數字，發藥護士按照隨機數字給予患者相應藥物。聯合治療組：口服阿伐斯汀膠囊（重慶華邦制藥有限公司）8 mg 每日3 次，同時口服氯雷他定片（上海先靈葆雅制藥有限公司）10 mg每日1次。阿伐斯汀組：口服阿伐斯汀膠囊8 mg 每日3 次，同時口服外觀與氯雷他定片一致的安慰劑（重慶華邦制藥有限公司）每日1 次。均用藥4 周，分別于治療1、2、4周隨訪，評價療效并進行安全性評估。

三、療效評價標準

1.療效觀察指標及癥狀評分標準：臨床主、客觀癥狀觀察指標包括瘙癢、風團的數目、風團大小、每次發作持續時間、每周發作次數等，每項均按0 ～3分標準評分［7］。各項分數相加即為癥狀積分。

2.療效評估：使用SSRI 評價療效。SSRI＝（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分× 100%。當治療后積分大于治療前積分時，SSRI定為“0”，SSRI 波動在0 ～1.0。SSRI ＜20%為無效；20% ～＜60%為有效，60% ～＜90%為顯效，≥90%為治愈［1］，總有效率=（治愈例數+顯效例數）/總例數×100%。

3.瘙癢視覺模擬標尺法（visual analogue scale,VAS）評分：使用10 cm視覺模擬標尺法評估瘙癢程度。0 分為無瘙癢，10 分為嚴重瘙癢［8］。每次訪視由患者本人撥動標尺進行評估。

四、安全性評估

治療前和治療4周隨訪時，完善血尿常規和生化全項的檢查。每次隨訪時記錄不良反應事件，同時對其嚴重程度按輕、中、重度評價，記錄對不良事件采取的措施及轉歸，評估不良事件與藥物的相關性。藥物不良反應發生率=（不良反應例數/該組病例數）×100%。

五、統計學方法

結 果

一、一般情況

4 個研究中心隨機入組慢性難治性蕁麻疹127 例，聯合治療組和阿伐斯汀組分別為61 例和66 例。因失訪、療效不滿意等原因退出/中止治療15 例，總脫落率11.8%。其中聯合治療組退出/中止治療8 例，脫落率13.1%；阿伐斯汀組7 例，脫落率10.6%。納入療效可評估集共112 例，其中聯合治療組53 例，阿伐斯汀組59 例。納入符合方案集共110 例，其中聯合治療組53 例，阿伐斯汀組57 例。所有入組病例均納入安全性分析集。

本研究納入療效可評估集受試者年齡20 ～64 歲，聯合治療組男24例，女29例；阿伐斯汀組男24例，女35例。聯合治療組年齡（42.91±12.08歲）與阿伐斯汀組（42.53 ± 12.79 歲）差異無統計學意義（t=0.16，P ＞0.05）。治療前，聯合治療組與阿伐斯汀組癥狀積分（11.13±1.99、10.41±2.10）、VAS評分（7.70 ± 2.46、7.15 ± 1.92）差異均無統計學意義（t=1.79、1.39，均P ＞0.05）。

二、療效評估

1. 兩組總體療效比較：兩組受試者治療1、2、4 周的總體療效見表1。治療1周時，兩組有效率差異無統計學意義（χ2=3.26，P=0.071），治療2、4周時，兩組差異均有統計學意義（χ2= 4.13、5.96，均P ＜0.05）。

2.兩組SSRI的比較：兩組受試者治療1、2、4周SSRI 見表2。各時間點的SSRI 差異有統計學意義（F=8.62，P ＜0.001），組間的SSRI差異有統計學意義（F = 4.38，P = 0.043），時間和分組無交互作用（F=0.34，P=0.715）。采用多變量方差分析，治療1周時，兩組SSRI差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療2、4 周，聯合治療組SSRI 均高于阿伐斯汀組（均P ＜0.05）。

表1 兩組慢性難治性蕁麻疹受試者治療不同時間的療效比較（例）

3. 兩組癥狀積分比較：兩組受試者治療前及3 次隨訪時癥狀積分見表3。各時間點的癥狀積分差異有統計學意義（F=118，P ＜0.001），時間和分組有交互作用（F=3.93，P=0.022）。采用多變量方差分析，治療前及治療1、2 周，兩組癥狀積分差異均無統計學意義（均P ＞0.05）；治療4周時，聯合治療組癥狀積分低于阿伐斯汀組（P ＜0.05）。

治療1、2、4周時，聯合治療組瘙癢評分均值為0.89、0.77、0.58，分別較同時間點的阿伐斯汀組均值1.20、1.14、1.05下降25.83%、32.46%和44.76%。

4.兩組瘙癢VAS評分比較：兩組受試者治療前及3 次隨訪時VAS 評分見表3。兩組各時間點的VAS 評 分 差 異 有 統 計 學 意 義（F = 76.20，P ＜0.001），時間和分組有交互作用（F = 3.19，P =0.026）。采用多變量方差分析，治療前及治療1、2 周，兩組VAS 評分差異無統計學意義（均P ＞0.05）；治療4 周時，阿伐斯汀組VAS 評分顯著高于聯合治療組（P ＜0.05）。

三、安全性評估

治療4周時，聯合治療組藥物相關性不良反應有嗜睡（3/61）、胃部不適（2/61）、頭痛（1/61）、肝功能異常（1/61）；阿伐斯汀組藥物相關性不良反應有嗜睡（1/66）、胃部不適（1/66）、肝功能異常（1/66）。兩組藥物相關性不良反應均為輕度。聯合治療組藥物相關性不良反應發生率（11.5%，7/61）高于阿伐斯汀組（4.5%，3/66），差異有統計學意義（χ2=26.00，P ＜0.001）。停藥2 周后隨訪，聯合治療組1 例肝功能異常者肝功能未恢復，其余不良事件均自行緩解。兩組均無嚴重不良反應事件發生。

表2 兩組慢性難治性蕁麻疹患者治療后癥狀積分下降指數比較（±s）

表2 兩組慢性難治性蕁麻疹患者治療后癥狀積分下降指數比較（±s）

組別聯合治療組阿伐斯汀組F值P值例數53 59 1周0.55±0.05 0.42±0.05 3.74 0.056 2周0.63±0.05 0.47±0.05 6.11 0.015 4周0.68±0.05 0.51±0.05 5.87 0.017

討 論

本研究中，單用阿伐斯汀治療1周時有效率為27.12%，與既往文獻類似［1，7，9］。治療2、4周時，阿伐斯汀組有效率分別為35.59%和37.29%，低于既往報道結果［1，7］，我們考慮與本研究入組標準有關。既往文獻入組標準是相對寬泛的慢性蕁麻疹患者，其中包含多種類型、治療或者未治療過的慢性蕁麻疹。本研究入選的是其他二代抗組胺藥治療至少7 d 無效的慢性難治性蕁麻疹患者，單用阿伐斯汀治療4周有效率可達37.29%，有一定療效。對于慢性難治性蕁麻疹患者，兩種抗組胺藥聯合使用的療效優于單用阿伐斯汀。治療2、4周時，聯合治療組有效率均顯著高于阿伐斯汀組，有效率分別是阿伐斯汀組的1.54倍和1.62倍。治療1周時，聯合治療組的療效與阿伐斯汀組差異無統計學意義，我們推測氯雷他定起效慢、阿伐斯汀的起效速度快［1，7，9］起到主導作用。

兩組患者的癥狀積分、SSRI 和VAS 評分均隨著時間延長而逐漸遞減，時間因素對上述3項指標的下降起到明顯的作用；且兩組患者的癥狀積分、每周發作次數、VAS評分在治療4周時才顯示出顯著性差異。因此我們認同國際蕁麻疹指南中指出的，口服抗組胺藥治療慢性難治性蕁麻疹時，足夠的用藥療程是保證癥狀緩解的前提［3］。我國的蕁麻疹診療指南中也推薦口服抗組胺藥療程應大于4 周［4］。我們對癥狀積分的各項指標分析發現，在治療1周時，聯合治療組的瘙癢情況可較阿伐斯汀組明顯緩解。這兩種抗組胺藥聯合使用均可顯著減輕瘙癢，但聯合組對于皮損的發作和改善作用并不比單用阿伐斯汀效果更明顯，兩組有效率的差異應是主要基于瘙癢的緩解。聯合治療組治療1、2、4 周時的瘙癢評分均值較阿伐斯汀組分別下降25.83%、32.46%和44.76%。Guillén-Aguinaga 等［5］的一項Meta 分析也發現，使用常規劑量二代抗組胺藥治療慢性自發性蕁麻疹無效的患者，將藥物劑量加至2 ～4倍時，僅能明顯改善瘙癢，對于風團的大小、數量、發作頻次并無明顯影響。此研究與本研究的結果具有一致性。

表3 兩組慢性難治性蕁麻疹患者治療前后癥狀積分及瘙癢評分的比較（±s）

表3 兩組慢性難治性蕁麻疹患者治療前后癥狀積分及瘙癢評分的比較（±s）

癥狀積分瘙癢視覺模擬標尺法評分組別例數聯合治療組阿伐斯汀組F值P值53 59治療前11.13±1.99 10.41±2.10 3.50 0.064 1周4.94±4.05 6.15±4.20 2.40 0.125 2周4.94±4.05 6.15±4.20 2.40 0.125 4周3.57±3.91 5.17±4.42 4.09 0.045治療前7.70±2.46 7.15±1.92 1.93 0.167 1周3.40±2.94 4.27±2.99 2.66 0.105 2周3.00±3.10 3.69±2.90 1.64 0.203 4周2.40±2.89 3.54±3.21 4.29 0.040

在安全性方面，治療4 周，兩組藥物相關不良反應有嗜睡、胃部不適、頭痛、肝功能異常等，聯合治療組藥物相關不良反應發生率明顯高于阿伐斯汀組，但都屬于輕度，單獨使用阿伐斯汀較聯合治療更安全。雖然兩種藥物均對中樞鎮靜作用弱，但嗜睡仍然是最常見的不良反應。雖然普遍認為，二代抗組胺藥較一代抗組胺藥更難通過血腦屏障，中樞鎮靜作用減弱，但不同二代抗組胺藥之間引起嗜睡的不良反應還存在著較大差異［10］。

綜上，單獨使用阿伐斯汀治療慢性難治性蕁麻疹安全、有效；阿伐斯汀聯合氯雷他定可以明顯提高療效。值得注意的是，不同的診療指南對于難治性蕁麻疹的治療方案有一定差異，歐洲指南推薦可增加至4倍二代抗組胺藥物劑量，美國指南推薦不同二代抗組胺藥聯用或者二代抗組胺藥與一代抗組胺藥聯合使用［11］，我國的指南則推薦了上述兩種方法［4］。但它們的共同之處都是以使用抗組胺藥治療模式為主，本研究進一步支持了此觀點，不同二代抗組胺藥聯合治療仍是一個有效安全的用藥模式。

志謝 首都醫科大學附屬北京友誼醫院王美芳、鐘珊、趙暕、張蕊娜醫師

利益沖突 本研究所用藥品由重慶華邦制藥有限公司提供，但未參與本研究，未提供資金等支持。作者間無利益沖突