地貞顆粒聯合替勃龍治療圍絕經期綜合征臨床研究*

王 琦，程 靜，冷開玉

（四川省攀枝花市第二人民醫院婦產科，四川 攀枝花 617068）

圍絕經期綜合征（MPS）是以月經紊亂、情緒不穩、潮熱出汗及失眠等為主要臨床表現的癥狀群[1]。病因為圍絕經期女性卵巢功能衰退，分泌雌激素減少，而女性雌激素受體分布廣泛，存在于多個組織和器官中，一旦雌激素減少，將導致器官和組織的退行性變化[2]。目前臨床多以激素補充治療MPS，并輔以心理干預，可明顯改善臨床癥狀，調節機體內分泌功能紊亂狀態。替勃龍為生殖系統的性激素和調節劑，常用于治療自然絕經和手術絕經所引起的MPS[3]，但長期應用可能會增加子宮出血、子宮內膜癌等發生風險。MPS 屬中醫“郁證”“月經不調”“臟躁”范疇，其基本病機為陰虛內熱，發病之本在于腎，絕經前后，腎陰不足，陰精虧虛無法制約浮陽，導致陰虛陽亢，陽亢生內熱，故中醫治療MPS 主張清虛熱、寧心養神、滋肝補腎。地貞顆粒為中藥成方制劑，有養肝腎、清虛熱、寧心神等功效[4]。本研究中探討了地貞顆粒聯合替勃龍治療MPS 的臨床效果及對機體神經-內分泌功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：1）西醫診斷標準[5]。年齡45 ～55 歲；月經紊亂3 個月以上或停經，以潮熱、汗出為主訴，常伴有煩躁易怒、心悸、陰道干澀、尿頻尿急等；黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平升高，血清雌二醇（E2）水平降低。2）中醫診斷標準[6]。五心煩熱，烘熱汗出，口干便艱，心悸失眠，頭暈耳鳴，腰膝酸軟；舌紅少苔；脈細數。

納入標準：符合MPS 中、西醫診斷標準，中醫分型為陰虛內熱證；入組前2 個月內未接受過其他治療；對本研究擬用藥物無禁忌證；Kupperman 評分[7]不小于16 分。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：患有或疑似有激素類相關疾病；心、肝、肺、腎等臟器功能不全；未按醫囑治療，不配合研究；甲狀腺功能亢進、子宮癌等；精神衰弱或既往有精神病史；既往切除過卵巢或子宮，或有其他婦科器質性病變。

病例選擇與分組：選取醫院2016 年2 月至2019 年2 月收治的MPS 患者86 例，按亂數表法分為對照組和研究組，各43 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=43）

1.2 方法

兩組患者均予常規干預，包括心理干預、認知干預、社會家庭支持干預等，并予替勃龍片（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H20020198，規格為每片2.5 mg）口服，每次2.5 mg，每日1 次。研究組患者加服地貞顆粒[（天圣制藥集團股份有限公司，國藥準字Z20103065，規格為每袋5 g（相當于飲片23.35 g）]，每次1 袋，每日3 次。兩組患者均連續治療3 個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采用Kupperman 量表[7]評價臨床癥狀改善情況，包括感覺異常、心悸、骨關節痛、頭痛、性生活、眩暈、失眠、疲乏、抑郁疑心、泌尿系感染、情緒波動、潮熱出汗、皮膚蟻走感等13 項，每項癥狀根據無、輕、中、重評為0 ～3 分，分數越高表明癥狀越重。抽取患者治療前后清晨空腹肘靜脈血各4 mL，2 900 r/min 離心16 min，分離得血清，采用放射免疫法檢測血清中E2，LH，FSH 水平，試劑盒均購自福建三強生物化工有限公司，嚴格按說明書操作。采用酶聯免疫吸附法檢測血清中白細胞介素6（IL-6）、5-羥色胺（5-HT）、促性腺激素釋放激素（GnRH）水平，試劑盒購自南京建成生物工程有限公司，嚴格按說明書操作。

療效判定[6]：痊愈，Kupperman 評分減分率≥80%；顯效，Kupperman 評分減分率為50% ～79% ；有效，Kupperman 評分減分率為20% ～49%；無效，Kupperman評分減分率≤19% 。總有效=痊愈+顯效+有效。Kupperman 評分減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表5。治療期間，對照組出現陰道出血3 例，乳房脹痛2 例，皮疹1 例，胃腸道不適2 例；研究組出現陰道出血3 例，乳房脹痛2 例，皮疹2 例，胃腸道不適3 例。兩組不良反應發生率相當（18.60% 比23.26%，χ2=0.281，P=0.596）。

3 討論

絕經是中老年女性必經的生理過程，隨著年齡的增長，機體卵巢功能衰退，E2分泌減少，下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調，垂體反饋性增加LH、FSH 等激素的分泌，致使機體處于激素水平紊亂狀態[8]。絕經期婦女MPS 的發病率為60% ～75%[9]。補充激素是治療MPS最直接有效的方法，替勃龍是新型組織特異性激素補充治療藥物，可通過體內多種組織代謝，較好地平衡體內激素水平。有研究指出，激素補充療法雖療效確切，但長期服用可增加激素依賴性和致癌風險，不利于遠期預后[10-11]。中醫學認為，該病發病之本在于腎，且與心、肝有關。《黃帝內經·素問·上古天真論》記載：“女子七歲，腎氣盛；二七而天癸至，任脈通，月事以時下，故有子；七七，任脈虛，天癸竭，故形壞而無子也。”婦女絕經前后，腎陰不足，不能上濟于心，繼而出現情緒不穩、精神緊張、煩躁等癥狀。《丹溪心法·六郁》亦曰：“氣血沖和，百病不生，一有怫郁，諸病生焉。”腎陰不足，精虧無法化血，致使肝腎陰虛，肝藏血，主疏泄，肝失柔養則疏泄功能失職，出現月經紊亂、目眩、多夢等證。故中醫治療MPS 陰虛內熱證，提倡在滋腎的基礎上注重滋肝、寧心養神。地貞顆粒是由地骨皮、墨旱蓮、女貞子、五味子、甘草、合歡皮、沙苑子、郁金組成的純中藥制劑，臨床常用于治療MPS[12]。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=43]

表3 兩組患者Kupperman 量表評分比較（，分，n=43）

表3 兩組患者Kupperman 量表評分比較（，分，n=43）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4 和表5 同。

組別對照組研究組t 值P 值治療前34.62 ±3.91 34.59 ±3.87 0.036 0.972治療后24.53 ±2.16*15.21 ±2.82*17.205 0.000

表4 兩組患者激素指標比較（，n=43）

對照組研究組t 值P 值治療前44.34±4.39 44.21±5.26 0.124 0.901治療后61.47±5.25*74.93±5.04*12.128 0.000治療前38.86±4.65 38.67±4.49 0.193 0.848治療后32.80±2.67*27.34±3.19*8.607 0.000治療前65.61±7.42 65.59±8.38 0.012 0.991治療后59.63±6.33*51.64±7.47*5.351 0.000 E2（pmol/L） LH（U/L） FSH（U/L）組別

表5 兩組患者神經-內分泌相關指標比較（，n=43）

表5 兩組患者神經-內分泌相關指標比較（，n=43）

對照組研究組t 值P 值治療前54.52±6.01 54.69±6.16 0.130 0.897治療后42.51±5.15*33.09±6.04*7.782 0.000治療前2.28±0.51 2.32±0.64 0.321 0.749治療后3.11±0.59*4.15±0.62*7.968 0.000治療前174.57±20.84 175.02±18.73 0.105 0.916治療后129.94±17.51*103.42±16.45*7.238 0.000 IL-6（μg/L） 5 -HT（mmol/L） GnRH（ng/L）組別

本研究結果顯示，研究組總有效率、Kupperman 評分改善情況均優于對照組，可見，兩藥聯用治療MPS，可迅速改善臨床癥狀，提高療效。替勃龍有效成分為7-甲基-異炔諾酮，進入機體后代謝的各種產物可發揮較弱的雌激素、雄激素、孕激素樣活性[13]。地貞顆粒成分中，地骨皮清虛熱、涼血，墨旱蓮涼血止血、益腎養肝，女貞子清熱明目、安五臟、補益肝腎，五味子斂肺生津、滋腎澀精，合歡皮寧心安神、和血解郁，沙苑子補肝固腎、清熱明目，郁金行氣解郁、疏肝利膽、清心涼血，甘草益氣補中，調和諸藥，諸藥合用，共奏滋肝補腎、寧心養神之功效[14]。

MPS 患者卵巢功能衰退，E2水平下降，LH 及FSH水平升高，對下丘腦、垂體的負反饋降低，引起大腦皮質及下丘腦-垂體-性腺軸功能失調，進而對單胺類神經遞質分泌產生影響[15]。GnRH 是機體調節下丘腦-垂體-卵巢軸生殖內分泌的關鍵因子，當E2水平降低時，可激發下丘腦GnRH 神經元的釋放，出現潮熱癥狀；5-HT是重要的中樞神經遞質，其水平降低可導致潮熱汗出、抑郁、失眠等癥狀；IL-6 屬多功能細胞因子，且與體內E2水平關系密切，其水平變化可引起機體相應生理、心理行為改變。本研究中兩組患者上述激素指標、神經-內分泌指標均有所改善，且研究組改善效果更佳。女貞子有機提取物睪酮及E2樣激素物質可有效調節機體激素平衡，同時其成分中的紅景天苷還可對機體神經元起到較好的保護作用；五味子可增加腦內單胺類遞質神經的分泌，調節機體中樞神經系統功能，同時還對神經元具有一定的營養作用；合歡皮、沙苑子均可有效調節機體神經-內分泌功能[16-17]。兩組不良反應發生率相當（ P ＞0.05）。

綜上所述，地貞顆粒聯合替勃龍治療MPS，可有效改善癥狀，調節機體神經-內分泌功能。