新型抗癲癇藥物治療慢性瘙癢研究進展*

張 文，蔡 濤

（重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚科，重慶 400016）

瘙癢的發病機制目前尚不明確，其病理生理學涉及皮膚至神經系統的復雜分子網絡。慢性瘙癢是指持續時間超過6 周的瘙癢，可以是一種疾病或綜合征，常表現為癢覺過敏、癢覺異常、自發性搔抓[1]。慢性瘙癢患病率高，好發于老年人群，約60%的老年人（≥65 歲）患有輕度至重度瘙癢[2]。長期難以克制的搔抓行為刺激炎性因子的合成與釋放，并產生大量炎性細胞，加重皮膚炎性損害，導致患者出現煩躁、強迫、焦慮等情緒，形成瘙癢-搔抓-抑郁-瘙癢加重的惡性循環，嚴重影響生活質量[3]。臨床治療慢性瘙癢多以外用激素軟膏及抗組胺藥物為主，但療效欠佳。近年來，人們對瘙癢和疼痛作用機制的認識不斷深入，發現瘙癢和疼痛雖是2 種完全不同的軀體感受，但兩者均為皮膚感受器受刺激后，神經沖動沿神經纖維上傳至大腦皮層，作用于另一神經末梢 γ-氨基丁酸（GABA）受體，引起膜去極化，產生抑制效應[4]。這啟發人們以治療神經疼痛藥物止癢的新思路。現查閱相關文獻，探討了新型抗癲癇藥物加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性瘙癢的作用機制、療效及安全性。

1 止癢效果與機制

加巴噴丁是結構上與神經遞質GABA 類似的藥物，既往廣泛用于癲癇和神經痛的治療。近年來發現其具有止咳作用，具體通過與中樞神經系統電壓門控鈣通道的α-2δ 亞基結合，抑制鈣離子內流，提高瘙癢刺激引起神經元興奮的閾值，減少谷氨酸、降鈣素原及P 物質等興奮性神經遞質的釋放，從而起到止癢作用[3]。普瑞巴林在結構上與加巴噴丁類似，同屬GABA 的3 位烷基取代物，與加巴噴丁相比，具有用藥劑量低、吸收速度更快、服藥次數少、副作用少、藥物作用持續時間長等優點[5]。最重要的是，普瑞巴林無論劑量增加多少，其生物利用度都保持在90.00%以上，而加巴噴丁的生物利用度呈劑量依賴性[6]。這些藥代動力學優勢為普瑞巴林提供了藥效學優勢，因此普瑞巴林在臨床應用愈加廣泛。普瑞巴林與電壓門控鈣通道的結合程度比加巴噴丁高6 倍，前者比后者更高效[7]。但目前兩者對慢性瘙癢療效的研究比較僅有1 例報道，比較了加巴噴丁（每次300 mg，每日3 次）與普瑞巴林（每日75 mg）治療腎性瘙癢的療效，結果顯示差異不顯著[8]。因此，加巴噴丁及普瑞巴林在治療慢性瘙癢方面均有顯著療效，但就藥物本身用藥特點及副作用而言，普瑞巴林更有優勢。

2 臨床應用

2.1 尿毒癥性瘙癢

尿毒癥性瘙癢是透析依賴性終末期腎病患者的常見不適癥狀，主要表現為夜間對稱性瘙癢。一項透析結果與實踐模式研究（DOPPS）顯示，約42%的血液透析患者患有中重度瘙癢癥，導致其生活質量下降、睡眠不良、抑郁、死亡率升高[9]。關于尿毒癥性瘙癢，目前已提出的神經病理性機制是其最新研究的發病機制之一，與周圍神經纖維損傷與中樞敏化有關，導致感知瘙癢的閾值降低，這一假設與神經病理性疼痛的假設相似，后者主要的病理機制是神經纖維損傷和中樞敏化[10]。加巴噴丁為治療神經病理性疼痛的藥物，對尿毒癥性瘙癢的作用機制可能與減輕中樞敏化有關。

RAZEGHI 等[11]進行了一項雙盲臨床試驗，納入34 例對抗組胺藥物無效的血液透析性瘙癢患者，患者先接受4 周的加巴噴丁（每次100 mg，每周3 次透析后口服滴定），經歷1 周的藥物洗脫期，然后改為安慰劑治療4 周，采用視覺模擬評分（VAS）法評價瘙癢緩解程度，結果加巴噴丁使用期、藥物洗脫期、安慰劑期瘙癢評分 分 別 為 （6.44±8.46）分 、（15.00±11.27）分 、（81.88±11.06）分，表明加巴噴丁治療血液透析性瘙癢療效顯著。CHEIKH 等[12]通過回顧性隊列研究法發現，加巴噴丁可改善非透析慢性腎衰竭患者的皮膚瘙癢癥狀，但出現嗜睡、眩暈的概率明顯升高，考慮可能與患者腎臟代謝功能不全，導致藥物在非透析慢性腎功能衰竭患者血液中蓄積，從而擴散到腦脊液抑制中樞神經系統有關。多項隨機對照試驗（RCT）研究比較了加巴噴丁和對照藥物（抗組胺藥物或安慰劑）治療血液透析性瘙癢的情況，結果均顯示加巴噴丁改善瘙癢的療效明顯優于對照藥物，不良反應主要為嗜睡、頭暈，無患者因藥品不良反應退出研究，大部分患者可耐受不良反應，僅1 例因出現眩暈、頭痛而停藥[4，13-15]。ROSSI 等[16]的研究比較了不同劑量加巴噴丁（每次透析后分別予100 mg 和300 mg）治療血液透析瘙癢的療效，結果僅加巴噴丁100 mg 組瘙癢評分明顯降低，夜間醒來次數顯著減少，不良反應主要為頭暈、嗜睡、乏力[16]。目前關于加巴噴丁治療腎性瘙癢的研究越來越多，其安全性及療效也被越來越多的研究證明。但考慮到不同患者的腎臟清除率及殘余腎功能緩釋程度不同，大部分研究推薦血液透析后患者從低劑量（100 mg）開始口服滴定，療效較好，且能避免產生嚴重不良反應。

一項前瞻性研究對12 例慢性腎臟病誘發的瘙癢患者給予普瑞巴林治療，結果50%的患者療效良好，大多數每天僅需25 mg 藥物，瘙癢即可得到良好緩解，僅2 例患者出現嗜睡、頭暈[17]。一項納入了179 例依賴透析患者的RCT 試驗比較了普瑞巴林（每日75 mg，1 周2 次）、昂丹司瓊、安慰劑的療效，結果只有普瑞巴林的VAS 量表及修訂的VAG 量表瘙癢評分明顯下降，并顯著提高了睡眠質量和健康相關生活質量[18]。KHAN等[19]納入45 例血液透析患者，進行為期6 周的試驗性療效觀察，發現血液透析后給予普瑞巴林可有效緩解瘙癢癥狀，療效持久，且每次75 mg 普瑞巴林（每周3 次）相較于每次25 ～50 mg 普瑞巴林不良事件的暴露機會明顯減少。FOROUTAN 等[20]設計的一項為期4 周的血液透析性瘙癢研究（n=72）結果顯示，普瑞巴林（每次透析后予50mg）比多塞平（每日10mg）能更有效地降低VAS 和5-D 瘙癢癥評分。總體來說，普瑞巴林治療尿毒癥性瘙癢有確切療效，且較抗焦慮藥物及抗抑郁藥物有顯著優勢，但該治療群體最合適的治療劑量有待進一步探討。

2.2 神經病理性瘙癢

神經病理性瘙癢為臨床常見慢性瘙癢，產生機制復雜，目前理論認為與神經纖維受損引發的感覺信號接收異常及受損神經產生的自發異常放電有關。典型的神經病理性瘙癢有肱橈部瘙癢、感覺異常性背痛、頭皮感覺異常、帶狀皰疹后遺神經性瘙癢、三叉神經營養不良性瘙癢。一項對14 例臨床表現為局限性瘙癢、感覺障礙的患者的回顧性分析結果顯示，所有患者影像學（X 線攝片或核磁共振）均顯示明顯椎體退行性改變，12 例（85.71%）的影像學異常與皮膚分布位置直接相關，最常見的影像學異常是退行性椎間盤疾病（DDD），其他異常包括骨贅形成、小關節病、脊椎病、骨質疏松、椎間孔狹窄和退行性終板改變，提示神經撞擊或牽拉可能是導致神經功能障礙的主要因素[21]。這一因素是導致肱橈部瘙癢、感覺異常性背痛和頭皮感覺障礙等慢性神經病理性瘙癢的原因已被許多研究[22-24]支持。對于部分與神經受壓迫或牽拉有關的瘙癢，如合并脊椎外傷[25]、腰椎腫瘤或腰椎間盤突出等退行性病變，有報道稱可通過外科干預椎間盤突出及腰椎腫瘤使其瘙癢得到緩解[22]。但臨床大部分神經病理性瘙癢較頑固，既往的常規治療方法難以改善，同時無手術適應證或有手術禁忌，鑒于瘙癢和疼痛在解剖學水平上有共同的信號通路，有研究者開始使用神經疼痛藥物（加巴噴丁或普瑞巴林）改善瘙癢，效果良好。

肱橈部瘙癢是上肢神經源性瘙癢綜合征，患者多表現為上肢外側及肩部瘙癢，夏季明顯，具體發病機制不明，紫外線輻射和頸椎病可能是其發病誘因[25]。目前已報道5 例使用加巴噴丁治療肱橈部瘙癢反應良好，1 例癥狀復發失訪[26-29]。4 例肱橈部瘙癢使用普瑞巴林后明顯緩解[30-31]。抗癲癇藥物可能是有效治療肱橈部瘙癢的方法，但仍缺乏有效的大規模研究。一項非隨機開放性臨床試驗（n=20）結果表明，加巴噴丁組（300 mg/d）可治療感覺異常性背痛，療效優于辣椒堿[32]。

UYSAL 等[33]進行了一項開放標簽試驗，納入7 例感覺異常背痛患者接受為期6 個月的加巴噴丁治療。患者以300 mg/d 的劑量逐漸滴定至2 400 mg/d 的目標劑量，總治療成功率為71.43%（5/7）；2 例患者由于不良反應（嚴重惡心嘔吐、煩躁情緒紊亂和共濟失調）提前終止治療，其余患者有輕微頭暈、嗜睡和惡心等不良反應。感覺異常性背痛為臨床罕見疾病，加巴噴丁為臨床治療該慢性瘙癢性皮膚病提供了一項新的有效治療方案。

THORNSBERRY 等[24]進行了一項回顧性分析，納入15 例頭皮感覺障礙的女性患者，對14 例經影像學查證患有頸椎病的患者予以加巴噴丁治療（每次100 mg，每日3 次），7 例患者如約隨訪，其中4 例癥狀有所改善，3 例無改善，表明加巴噴丁可能是治療頭皮感覺障礙的有效藥物，但由于有7 例患者未進行規律隨訪，導致數據不完整，且樣本量太小，結果存在一定偏倚。國外一項研究報道了2 例長期遭受不明原因頭皮瘙癢和灼熱的患者均使用了普瑞巴林（50 mg/d），其中1 例完全緩解，1 例緩解60%[34]。

有研究者報道了1 例患有路易體病的患者經歷了持續6 個月以上的嚴重瘙癢，路易體病導致中樞神經系統廣泛變性，許多路易體病均報道有疼痛，鑒于既往有研究成功使用普瑞巴林緩解此類疼痛，此例患者亦成功地用低劑量普瑞巴林緩解瘙癢，無任何不良反應[35]。

WARD 等[21]進行了一項回顧性分析，納入了14 例表現為全身對稱性神經病理性瘙癢患者，均合并明顯的錐體退行性改變，給予加巴噴丁治療（300 ～1 200 mg/d），結果12 例患者接近完全緩解，2 例完全緩解。加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性神經病理性瘙癢療效明顯，尤其對由椎體退行性改變或外傷/腫瘤導致椎體變形，壓迫神經所致慢性瘙癢療效更顯著。

2.3 燒傷后瘙癢

燒傷后瘙癢是燒傷患者最常見的慢性并發癥，幾乎所有燒傷患者在康復階段都存在不同程度的瘙癢，其具體發生機制復雜，目前有研究發現在燒傷后瘙癢患者中，存在外周損傷誘導的背根神經節和脊髓鈣通道α2δ 亞單位上調，導致神經興奮性增加，加巴噴丁類藥物可阻斷上調的α2δ 亞單位，為瘙癢的治療開辟了一條新途徑[36]。

一項成功應用加巴噴丁治療35 例燒傷后和傷口愈合后瘙癢的試驗性研究顯示，加巴噴丁初始劑量為5 mg/（kg·d），并按要求增加劑量，最大劑量10 mg/（kg·d），所有兒童或兒童家長均報告在開始治療24 h內瘙癢明顯減少，唯一報道的副作用是3 例兒童行為問題的發展，停藥后可緩解[37]。一項加巴噴丁、西替利嗪及其聯合用藥的止癢作用評價顯示，根據初始VAS 評分確定劑量給藥，結果加巴噴丁組初始平均VAS 評分下降95% ，西替利嗪組下降52% ，聯合治療組下降94%，所有接受加巴噴丁治療（單藥治療或與西替利嗪聯合治療）的患者在第28 天達到無瘙癢狀態（VAS 評分0 ～1 分），只有15% （3/20）的患者單獨使用西替利嗪達到該水平[38]，表明加巴噴丁在緩解燒傷后瘙癢的療效明顯優于西替利嗪。

AHUJA[39]報道的四臂、雙盲、隨機、安慰劑對照研究結果顯示，普瑞巴林能緩解燒傷后瘙癢，與抗組胺藥和安慰劑相比，療效更佳，起效更迅速。一項加巴噴丁治療深Ⅱ度燒傷后瘙癢患者的療效觀察結果顯示，與抗組胺藥及安慰劑相比，加巴噴丁在改善輕、中、重度瘙癢方面均有明顯療效[40]。一項回顧性分析納入了136 例燒傷后瘙癢患兒（＜21 歲），經苯海拉明及羥嗪治療無效接受加巴噴丁治療，當加巴噴丁反應不佳時加用普瑞巴林聯合治療，分年齡段確定給藥劑量；結果單用加巴噴丁可使80%燒傷患兒緩解瘙癢，聯合普瑞巴林時100%的患者瘙癢緩解，表明聯合普瑞巴林治療療效較單用加巴噴丁療效更明顯[41]。加巴噴丁及普瑞巴林在燒傷后尤其在兒童燒傷后瘙癢的改善方面有明確療效，但其具體用藥劑量及不良反應仍需進一步探討。

2.4 膽汁淤積性瘙癢

具體發病機制尚不清楚，通常認為膽汁淤積導致肝臟釋放某些致癢因子，作用于瘙癢神經纖維或直接傳遞至大腦瘙癢中樞產生癢覺，可能與膽汁酸蓄積、內源性阿片肽生成增加及溶血磷脂酸水平增高有關。多表現為中等程度的瘙癢，是膽汁淤積性肝病患者常見的主訴問題，嚴重影響患者的生活質量。相當一部分患者瘙癢較頑固，對先前研究成功的治療方案療效不敏感，考慮到與阿片類神經遞質有關，有研究者考慮使用神經活性藥物治療這類瘙癢。

一項隨機雙盲安慰劑對照試驗（n =16）以加巴噴丁治療膽汁淤積性瘙癢，連續觀察4 周；加巴噴丁初始劑量為300 mg/d，在無副作用前提下逐漸加量至2 400 mg/d；以每小時劃痕活動記錄（HSA）和VAS 評價療效，與安慰劑組相比，加巴噴丁組反而增加了瘙癢[42]。有研究者提出假說，安慰劑組瘙癢減輕與安慰劑效應介導多巴胺釋放增加相關，內源性多巴胺的釋放可減少中樞阿片介導的瘙癢，從而起到止癢作用；而加巴噴丁抑制多巴胺釋放，阻斷了緩解瘙癢作用的安慰劑效應，因此反而導致瘙癢增加[43]。但該項研究由于納入樣本較小，結果可能存在偏倚，且患者僅接受了為期4 周的藥物治療，加巴噴丁起效時間至少4 周，通常在8 周后才完全有效，這可能也是該研究中加巴噴丁低效的原因之一。一項藥物治療膽汁淤積性瘙癢效果的回顧性分析（n=20），發現，抗癲癇藥物（加巴噴丁/普瑞巴林）和納洛酮及舍曲林等藥物一樣，可顯著改善膽汁淤積性瘙癢[44]。因此，加巴噴丁是否可改善膽汁淤積性瘙癢，仍需大規模的前瞻性隨機對照研究進一步證實，并闡明其發病機制。

2.5 結節性癢疹

結節性癢疹是一種頑固性皮膚瘙癢性疾病，當前將其歸類為神經性皮炎，表明其屬于神經起源。目前其治療仍缺乏針對性藥物，皮質類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、辣椒素等外用藥物，以及阿米替林、帕羅西汀等系統藥物均有緩解作用，但由于低效和/或高頻率的副作用，許多結節性瘙癢的治療藥物臨床應用范圍有限。

GENCOGLAN 等[45]對9 例慢性瘙癢患者（4 例結節性瘙癢，5 例慢性單純性苔蘚）應用加巴噴丁（初始劑量300 mg/d，逐漸加量至900 mg/d），持續治療4 ～10 個月，患者瘙癢癥狀明顯好轉，停藥后隨訪3 個月臨床改善情況良好，未見明顯不良反應。MAZZA 等[46]的研究中納入30 例結節性瘙癢患者，予以普瑞巴林（75 mg）治療3 個月，結果瘙癢評分顯著降低，其中2 例因頭暈、鎮靜停止治療。目前的研究表明，普瑞巴林及加巴噴丁有望成為新的治療結節性癢疹藥物，但缺乏有效的大樣本研究證實。

2.6 藥物相關性慢性瘙癢

重組白細胞介素2 通過激活輔助性T 淋巴細胞介導的局部皮膚炎癥，并刺激瘙癢敏感性神經性纖維傳入。故有學者提出假設，加巴噴丁可阻止神經纖維瘙癢刺激傳入從而止癢，并對用重組白細胞介素2 治療出現瘙癢的17 例癌癥患者進行系統回顧性研究[47]，結果發現，加巴噴丁（300 ～3 600 mg/d）與瘙癢改善明顯相關。PORZIO 等[48]首次報道，1 例接受西妥昔單抗化療出現皮膚瘙癢的鼻腔原發性腸型腺癌患者服用普瑞巴林（150 ～200 mg/d），瘙癢評分從9 分或10 分降至3 分以下，皮膚瘙癢明顯改善，同時焦慮和抑郁感明顯改善，且普瑞巴林停藥后嚴重瘙癢迅速復發，再次使用普瑞巴林瘙癢癥狀可迅速緩解。

2.7 老年特發性瘙癢

老年特發性瘙癢是導致慢性皮膚瘙癢的常見原因之一，相當部分患者對一般潤膚及抗組胺等治療效果不佳。蔣亞輝[49]收集了60 例老年瘙癢癥患者，隨機分為對照組和治療組，各30 例，治療組予依巴斯汀聯合加巴噴丁治療，對照組予依巴斯汀治療，治療2 周后兩組總有效率分別為60.0%及26.7%；兩組患者均有頭暈及嗜睡等不良反應，但堅持用藥后逐漸減輕或消失。姚穎嘉等[50]篩選200 例老年頑固性瘙癢患者，分為治療組和對照組，各100 例，兩組分別給予加巴噴丁（300 mg/d）和氯雷他定（100 mg/d）單藥治療，有效率分別為97.00%和49.00%，結果顯示加巴噴丁組療效明顯優于對照組，無嚴重不良反應發生，但考慮到老年人存在不同程度腎功能退行性改變，建議從低劑量開始（晚上100 ～300 mg），必要時逐漸增加。

2.8 不明原因瘙癢

YESUDIAN 等[51]報道了加巴噴丁成功治療2 例不明原因瘙癢，2 例均為老年男性患者（＞65 歲），瘙癢時間超過1 年，既往長期予潤膚劑、局部皮質類固醇和口服抗組胺藥及光療等治療均無明顯緩解，全面、系統檢查及皮膚病理等相關檢查均未找到明確瘙癢原因；2 例患者給予加巴噴丁初始劑量300 mg/d，滴定劑量至癥狀控制，患者均在第1 個月內完全控制了瘙癢，并繼續使用加巴噴丁的維持劑量，在超過9 個月的時間內保持無癥狀，且無明顯因藥物而產生的不良反應。加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性瘙癢的研究匯總見表1。

3 藥品不良反應

3.1 加巴噴丁

加巴噴丁在所有研究中報道最多的副作用是頭暈、嗜睡，推測與加巴噴丁的親脂性及易進入神經系統有關[52]。對大量原始資料統計發現，頭暈、嗜睡在腎功能受損的患者中更顯著，分析可能與加巴噴丁完全由腎臟排出[53]，以及在血液透析性瘙癢中均采用透析后服用加巴噴丁，導致藥物在機體的清除時間延長有關，但一般均為輕中等程度。少數患者因不能耐受而停藥[11-13]。所有報道的血液透析性瘙癢患者均未見血清肌酐升高或肝功能損傷，這可能與對該人群的治療劑量普遍較小有關；其次，常見不良反應有惡心/胃部不適、鎮靜、疲倦；少見不良反應包括頭痛、眩暈、腹瀉、嘔吐、心悸等。詳見圖1。

表1 加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性瘙癢研究

續表1 加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性瘙癢研究

3.2 普瑞巴林

普瑞巴林的副作用相對較少，較常見的是頭暈、嗜睡，以及便秘、視力模糊、困倦、鎮靜等，極少數患者因不良反應需停止用藥[18，20，45]。研究指出，年齡小于50 歲，合并有糖尿病或/和高血壓的血液透析性瘙癢患者使用普瑞巴林不良反應發生風險更高，甚至有普瑞巴林誘發心力衰竭的案例系列[54]，具體原因尚不清楚。詳見圖2。美國食品和藥物管理局（FDA）警示，對于紐約心臟病協會分級Ⅲ級或Ⅳ級的充血性心力衰竭患者需謹慎使用普瑞巴林。因此，建議臨床使用加巴噴丁和普瑞巴林時從低劑量開始逐步加量，在心力衰竭及腎功能不全的患者謹慎使用，尤其在腎功能受損人群中，應根據血清肌酐水平調整劑量。

4 小結

圖1 加巴噴丁不良反應統計

圖2 普瑞巴林不良反應統計

慢性瘙癢是難治性皮膚病，嚴重影響患者的睡眠，常致抑郁及焦慮等，該類不良情緒的產生反過來會加重瘙癢，形成惡性循環。加巴噴丁及普瑞巴林為新型抗癲癇藥物，可抑制神經興奮性，同時可改善患均者抑郁情緒及睡眠模式，為慢性瘙癢提供了新的有效治療方案選擇[48，55]。該類藥物除了對既往已明確提出的對腎性瘙癢及神經病理性瘙癢有確切療效外，對燒傷后瘙癢療效亦十分顯著。部分類型慢性瘙癢由于臨床較少見，原始資料納入樣本量偏小，療效尚存爭議。兩藥的不良反應普遍可耐受，但由于當前研究的使用劑量均較小，缺乏大劑量使用的安全性及有效性的研究，且缺乏長時間隨訪。目前研究認為，加巴噴丁至少需要4 周才能達到較穩定的療效，因此未來的研究需更長時間的隨訪去證明。此外，進一步了解不同類型慢性瘙癢的病理機制及加巴噴丁和普瑞巴林的具體作用機制，對于更好地應用該類藥物治療慢性瘙癢具有十分重要的意義。