丹參川芎嗪注射液治療慢性心力衰竭血瘀證患者的臨床研究?

隋艷波 孫碧鴻 張丹丹 劉 莉 張 旭△

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040）

慢性心力衰竭（CHF）是各種器質(zhì)性心臟疾病的最終結(jié)局，臨床上以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血為主要表現(xiàn)。CHF發(fā)病率高、病情重、預(yù)后差、死亡率高，心衰癥狀進(jìn)行性惡化加重，反復(fù)住院治療，活動耐力受限，導(dǎo)致生活質(zhì)量不斷下降，對患者的身心健康造成巨大損害[1-3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在減輕癥狀，改善預(yù)后等方面取得一定成效，但仍存在心衰癥狀反復(fù)發(fā)作等問題。中西醫(yī)結(jié)合治療CHF在改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量等方面存在一定優(yōu)勢[4-5]。多項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)[6-8]，血瘀證是CHF的主要證素及證型，活血化瘀法是CHF重要治法之一。丹參川芎嗪注射液是具有代表性的活血化瘀類中藥制劑，長期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)該藥可以明顯改善CHF患者口唇發(fā)紺、胸悶、心悸等癥狀。本研究擬進(jìn)行規(guī)范臨床試驗(yàn)評估丹參川芎嗪注射液對CHF血瘀證患者心功能、心肌能量及生活質(zhì)量的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～75周歲，性別不限；西醫(yī)診斷符合CHF標(biāo)準(zhǔn)；心功能均為Ⅱ～Ⅲ級；中醫(yī)辨證符合血瘀證；患者簽署知情同意書且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能分級Ⅰ級或Ⅳ級；心源性休克、嚴(yán)重室性心律失常、Ⅱ度及Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜疾病、急性冠脈綜合征、起搏器安裝者等；妊娠及哺乳期患者；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；精神異常者；重度肺功能不全或嚴(yán)重血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或腫瘤患者。

1.2 臨床資料 選取2018年5月至2019年5月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管一科收治的CHF（血瘀證）住院患者70例，男性32例，女性38例，年齡在40～75歲，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組各35例。兩組性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》給予規(guī)范化常規(guī)藥物抗心衰治療包括限鹽限水、洋地黃制劑、β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑及利尿劑，同時(shí)積極治療原發(fā)病、控制感染、防治水/電解質(zhì)紊亂。靜脈滴注硝酸異山梨酯注射液（UCB pharma GmbH德國，國藥準(zhǔn)字J20100133），每日1次。治療組在對照組藥物治療基礎(chǔ)上加用丹參川芎嗪注射液（貴州拜特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H52020959）靜脈滴注，用5%葡萄糖注射液或生理鹽水150 mL稀釋，每次10 mL。兩組治療時(shí)間均為2周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后中醫(yī)證候療效、NYHA心功能分級等指標(biāo)。1）NT-proBNP的測定：使用上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀測定CHF患者血清NT-proBNP濃度。2）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）：囑患者左側(cè)臥位，采用M超Teichholz法進(jìn)行超聲心動圖檢查，檢測患者LVEF水平。3）心肌能量消耗水平（MEE）：患者左側(cè)臥位，在進(jìn)行常規(guī)心臟超聲檢查時(shí)，同步記錄標(biāo)Ⅱ?qū)?lián)心電圖，在檢查結(jié)束后，測定患者坐位收縮壓。依據(jù)公式 MEE=cESS×LVET×LVSV×心率×4.2×10-4計(jì)算。4）生活質(zhì)量量表：采用明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量調(diào)查表（MLHFQ），對患者進(jìn)行調(diào)查評分，量表中包含21個(gè)條目，其中9項(xiàng)涉及臨床癥狀的評估，8項(xiàng)涉及心理狀況的評估，4項(xiàng)涉及社會功能的評估。分?jǐn)?shù)與生活質(zhì)量呈反比。治療前后均進(jìn)行1次評分。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 1）中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：主癥及次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0或≥70%；有效：治療后證候積分改善≥30%，但＜70%。無效：治療后證候積分改善＜30%；惡化：治療后證候積分高于治療前。2）心功能療效評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心功能提高≥2級或者心衰癥狀基本控制；有效：心功能提高≥1級，但＜2級者；無效：心功能提高＜1級；惡化：心功能惡化≥1級。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，計(jì)量資料如果符合正態(tài)分布，則釆用參數(shù)檢驗(yàn)；如果不符合正態(tài)分布，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以（%）表示，計(jì)數(shù)資料如果是定序變量，則用秩和檢驗(yàn)；如果是類別變量，則采用χ2檢驗(yàn)。療效分析采用秩和檢驗(yàn)和Bonferroni校正。組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)。組間則用單因素方差分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表1。治療組中醫(yī)證候療效總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.2 兩組NYHA心功能分級比較 見表2。治療組心功能分級總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組NYHA心功能分級比較（n）

2.3 兩組治療前后NT-proBNP、LVEF及MEE的比較 見表3。兩組治療前NT-proBNP、LVEF及MEE比較，差別均不大（均P＞0.05）。治療后，兩組NT-proB-NP、LVEF及MEE與治療前比較均改善，且治療組較對照組更為顯著（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后NT-proBNP、LVEF及MEE的比較（±s）

表3 兩組治療前后NT-proBNP、LVEF及MEE的比較（±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別治療組（n=35）對照組（n=35）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NT-proBNP（ng/mL）2 698.5±568.32 500.75±175.34*△2 714.1±645.78 679.00±165.22*LVEF（%）41.93±4.56 54.94±4.76*△42.74±3.81 50.24±2.72*MEE（cal/MIN）142.6±11.3 110.4±12.5*△143.7±10.8 125.2±13.4*

2.4 兩組治療前后MLHFQ評分的比較 見表4。兩組治療前MLHFQ評分比較，差別不大（P＞0.05）。治療后兩組MLHFQ評分與治療前比較均降低，且治療組生活質(zhì)量評分低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后MLHFQ評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后MLHFQ評分比較（分，±s）

組別治療組（n=35）對照組（n=35）時(shí)間治療前治療后治療前治療后臨床癥狀29.45±1.25 17.28±0.26*△28.67±0.96 22.18±1.36*心理狀況26.19±0.24 14.57±1.34*△27.32±1.26 23.39±0.48*社會功能15.20±0.12 11.56±0.45*△16.09±0.23 14.16±0.21*生活質(zhì)量總分70.56±3.99 42.15±7.54*△71.97±6.01 59.26±8.73*

3 討 論

CHF 屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“心悸”“水腫”“胸痹”等范疇[10-11]，病理特點(diǎn)為正虛邪實(shí)，標(biāo)本俱病，以氣虛、陽虛為本，血瘀、水停為標(biāo)，氣虛是CHF病理基礎(chǔ)，血瘀是CHF病機(jī)關(guān)鍵，“血不利則為水”，水停是必然結(jié)果。CHF臨證多見胸悶、胸痛、氣促、唇舌紫暗等瘀血癥狀，血瘀貫穿心衰始終[12]，因此，活血化瘀是中醫(yī)治療心衰的核心治法。

丹參川芎嗪注射液是臨床應(yīng)用最廣泛的活血化瘀中藥注射劑代表藥物，在長期臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液對心衰患者血瘀癥狀具有明顯改善作用。本研究結(jié)果證實(shí)，常規(guī)心衰治療聯(lián)合丹參川芎嗪注射液能減輕心衰癥狀，改善患者心功能分級，降低NT-proBNP、LVEF水平，與此同時(shí)，進(jìn)行MLHFQ量表評估后發(fā)現(xiàn)，該藥能夠從臨床癥狀、心理狀況、社會功能3個(gè)維度提高患者生活質(zhì)量。施文賀，秦鋒周等臨床研究亦證實(shí)，應(yīng)用丹參川芎嗪治療CHF，在改善心衰癥狀方面效果顯著[13-14]。

心肌能量代謝伴隨著CHF的發(fā)生和發(fā)展，二者相互影響，形成惡性循環(huán)，從而使疾病不斷加重。線粒體結(jié)構(gòu)及功能的穩(wěn)定是心肌細(xì)胞產(chǎn)生能量的重要保障，一旦線粒體結(jié)構(gòu)及功能紊亂，其合成的ATP則會相應(yīng)減少，從而導(dǎo)致心肌能量的失衡，加速心肌細(xì)胞的凋亡[15]。MEE作為一種無創(chuàng)性的新型超聲指標(biāo)，不僅能夠反映心肌能量的消耗水平，還能減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且容易操作。故從研究結(jié)果可知，常規(guī)心衰治療聯(lián)合丹參川芎嗪注射液可以降低MEE的水平，減少心肌能量損耗，進(jìn)而起到保護(hù)心肌的作用。

丹參川芎嗪注射液是由鹽酸川芎嗪和丹參素組成的中藥制劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參素能夠抑制心肌肥大[16]，直接提升ATP含量，保護(hù)線粒體功能[17]；減輕心肌脂肪酸氧化[18]等，從而改善心肌能量代謝，提升代謝率，營養(yǎng)心肌細(xì)胞，減輕患者口唇發(fā)紺、胸悶痛等臨床癥狀。川芎嗪能夠增強(qiáng)心肌細(xì)胞線粒體Ca2+-ATP酶活性，保障心室舒張正常，從而起到保護(hù)心功能的作用[19]；另外，川芎嗪具有抗動脈粥樣硬化、抗心肌肥厚和清除氧自由基的作用[20]，可增加心肌內(nèi)氧濃度，降低心肌能量損耗，達(dá)到保護(hù)心肌的效果。丹參素和川芎嗪二者相互協(xié)作[21-23]，從而起到擴(kuò)張冠脈，抗血小板聚集，改善心功能，減輕心肌能量消耗，保護(hù)心肌的作用。

綜上所述，丹參川芎嗪注射液可有效減輕CHF患者的臨床癥狀，改善心功能，降低NT-proBNP、LVEF及MEE水平，提高生活質(zhì)量，丹參川芎嗪注射液是改善CHF血瘀證的有效藥物，值得臨床推廣使用。