乙基纖維素布洛芬載藥微膠囊制備條件的研究

邢軍 雷洪 趙啟成 王景昌 詹世平

（大連大學環(huán)境與化學工程學院，遼寧 大連116622）

0 引言

聚合物載藥微膠囊具有定位定時控制釋放的特點，受到了研究者的廣泛關注。聚合物載藥微膠囊的功效往往與藥物載體材料的性質有關，藥物封裝材料常常需要滿足一定的條件，包括對于包封的藥物和輔料具有一定的穩(wěn)定性和惰性，不影響藥物的療效，非吸濕性，能夠起到包覆的作用，具有一定的強度、脆性、柔韌性和抗?jié)B性，能夠在溶液中具有一定的溶解性，控制藥物的釋放等性能。用于封裝的聚合物材料有天然聚合物和合成聚合物，其中乙基纖維素是常用的封裝藥物載體材料，是一種具有生物相容性的纖維素衍生物，其中一些重復無水葡萄糖上的羥基單元被修飾成乙醚基，也稱為纖維素非離子乙醚。乙基纖維素由于其優(yōu)異的物理和化學性質，例如：(1)白色的無味無臭粉末。(2)熔點范圍為240-255℃。(3)具有良好的生物相容性，與大多數(shù)纖維素、樹脂和增塑劑相溶，不可生物降解，僅用于口服制劑。(4)耐光、熱、氧、濕等環(huán)境，無毒、無刺激性等，在藥劑中可廣泛地用于制備固體分散體[1，2]。

布洛芬是一種非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，可用于緩解人體的各種疼痛，也可以用于治療常見的感冒引起的發(fā)熱。該藥物對服用劑量有嚴格的要求，在治療過程中常需要小劑量連續(xù)作用，以避免對人體的器官造成傷害，故可制備為緩控釋制劑，以提高療效，減少對人體的副作用。布洛芬屬于非水溶性藥物，其生物利用度強烈依賴于顆粒的大小和粒徑分布，通過制備成固體分散體，可以改善藥物的生物利用度和溶解度。

乙基纖維素載布洛芬微膠囊是一種療效良好非甾體抗炎藥物制劑。布洛芬乙基纖維素微膠囊是以乙基纖維素和布洛芬為主要原料得到的緩釋微球。乳化溶劑擴散法制備乙基纖維素布洛芬載藥微膠囊工藝條件溫和，綠色無污染，而且微球穩(wěn)定性好，對胃黏膜的刺激很小，且制得的微球有很好的抗溶劑性，因此是理想的抗炎鎮(zhèn)痛藥物制劑。

1 載藥微膠囊的制備方法

生物可降解載藥微球作為緩控釋給藥載體是近年來的研究熱點。乙基纖維素具有無毒、良好生物相容性和可降解性等特性，可適合用于新型緩釋控給藥系統(tǒng)的載體材料。根據(jù)給藥系統(tǒng)中制備方法的不同，藥物被載體包覆之后，復合微粒能形成多種不同的形狀，可呈多孔狀、不規(guī)則的、球體或光滑的微粒。以下是幾種常見的制備載藥微球的方法。

1.1 乳化溶劑揮發(fā)法

采用乳化溶劑揮發(fā)法制備的藥物微膠囊有多種作用，如延緩釋放，緩解對腸胃的刺激性和毒副作用，提高藥物穩(wěn)定性，掩蓋藥物不良氣味及降低藥物刺激，改變藥物性狀，具有靶向性等。乳化溶劑揮發(fā)法是運用最廣泛的微膠囊化的方法。它是利用乳液中溶劑易揮發(fā)的特點，將溶劑從乳液中分離出去，獲得固體微膠囊的方法。乳化溶劑揮發(fā)法操作簡單方便，基本包括四個步驟，藥物的加入、乳滴的形成、溶劑的去除、微球的干燥和回收。

1.2 沉淀凝聚法

凝聚法因為在制備過程中不需要加入有機試劑，因此適合于親水性藥物的包載。在酸性介質條件下，使呈陽離子性的載體產(chǎn)生氨基，在溶液中滴加硫酸鹽電解質后，載體會反應凝聚生成微球，通過靜置沉淀而從溶液中分離出來。

1.3 噴霧干燥法

藥物溶于乙基纖維素溶液中，混合后狀態(tài)呈乳狀液，然后使用霧化器將乳狀液化成了細小霧滴分散在噴霧干燥器的熱空氣中，溫度瞬間升高后，霧滴水分快速蒸發(fā)，這時的乙基纖維素快速變?yōu)楣虘B(tài)，并且形成載藥微球。這個方法的優(yōu)點為反應快速可以規(guī)模化生產(chǎn)。

1.4 乳化交聯(lián)法

含有乳化劑的有機物作油相，將藥物加入載體溶液中，攪拌后，加入適量的交聯(lián)劑與載體發(fā)生Schiff反應，使微球交聯(lián)固定，藥物進入微球內(nèi)部，即得聚合物載藥微球。

1.5 膜乳化-兩步固化法

膜乳化-兩步固化法是用一個孔徑均勻的玻璃膜將載體溶液滴入到油相中，反應生成W/O 型乳劑，然后采用兩步固化法交聯(lián)。三聚磷酸鹽(TPP)進行首次的交聯(lián)，緊接著采用戊二醛將其固化。通過這樣的方法，制得的載藥微球粒徑分布均勻、表面光滑，藥物的生物活性高，突釋效應小。

1.6 乳化溶劑擴散法

乳化溶劑擴散法制備布洛芬乙基纖維素微球，它是一種新型的微球制備方法。該方法是向連續(xù)相及表面活性劑制成水包油型的乳狀液中加入藥物與高分子載體材料，溶解在能與水相部分混溶的有機溶劑中，得到乳狀液。向過量的水中加入該乳狀液，并以一定的速度不斷攪拌，即可將有機溶劑擴散去除得到布洛芬緩釋微球[3]。其具有以下優(yōu)點：(1)緩慢釋放藥劑，降低對胃黏膜的刺激作用。(2)提高穩(wěn)定性。(3)減少給藥次數(shù)。(4)提高病人對藥物適應性與藥物的治療效果，減少其對病人的毒副作用。(5)掩味。(6)靶向作用。

2 實驗步驟及結果分析

2.1 實驗步驟

將一定量聚乙烯醇(PVA)溶解在水中，作為外部水相。室溫避光條件下將適量乙基纖維素、布洛芬溶于一定量的二氯甲烷中，作為內(nèi)部有機相，在高速攪拌下對外部水相進行剪切，利用注射器將內(nèi)部有機相緩慢滴加至水相中，滴加結束后，對混合液進行高速剪切，任何將混合液于室溫中速攪拌一定時間，避光敞口充分揮發(fā)有機溶劑，觀察到溶液渾濁時，可靜置沉淀，再用去離子水反復洗滌過濾，制得固體微膠囊，最后冷凍干燥得到產(chǎn)品。

2.2 實驗結果分析

為了探究水油相濃度和活性劑用量對產(chǎn)物產(chǎn)率和包封率的影響，進行了正交實驗，選擇了三個影響因素進行研究，分別是油相濃度、水相濃度和表面活性劑的用量。根據(jù)正交實驗結果，確定各因素對產(chǎn)率的影響程度，并確定最佳工藝參數(shù)。

對實驗步驟進行分析，設計了3因素3水平的正交實驗，并進行了極差分析，探究了三個因素共同作用時對產(chǎn)物產(chǎn)量的影響。實驗結果如表1所示，可以看出，對微球的制備影響最主要的是油相濃度，然后是表面活性劑用量，影響最小是水相濃度。最佳的制備條件為：油相濃度10mg/mL，水相濃度0.3mg/mL 和表面活性劑的用量0.6mL。參見表1。

表1 正交實驗結果及極差分析

3 結語

作為最新的藥物緩控釋制劑，特別是基于天然聚合物載體的納米微球和微囊，由于其具有較好的生物相容性、高效的藥物利用率，大分子能順利通過上皮組織，進而有利于藥物的滲透吸收，再通過一些表面修飾，使乙基纖維素微膠囊對特定器官或病灶具有定向的靶向作用。經(jīng)過不斷的研究開發(fā)，這個新型藥物制劑在醫(yī)藥領域會發(fā)揮更大的作用。實驗獲得的制備條件影響因素依次為：油相濃度，表面活性劑用量和水相濃度，實驗的最佳制備條件為：油相濃度10mg/mL，水相濃度0.3mg/mL和表面活性劑的用量0.6mL。