散發型克雅病頭顱磁共振影像異常分析

陳 帥 賀 爽 張杰文

河南省人民醫院(鄭州大學人民醫院)，河南 鄭州 450003

散發型克雅病病(sCJD)是最常見的人類朊蛋白病類型。作為一種年發病率約1/1 000 000的罕見神經科疾病，sCJD目前尚無任何有效療法，均快速進展至死亡，生存期1～2 a。sCJD核心臨床癥狀為快速進展性癡呆、錐體系或錐體外系癥狀、肌陣攣，視覺障礙、小腦癥狀、無動性緘默、高級皮層局灶功能障礙等[1]。國內因腦組織病理獲取難度大及潛在傳染性，sCJD基本都是臨床診斷。主要根據快速進展性癡呆、共濟失調等臨床癥狀群，結合腦電圖(EEG)、神經影像(MRI)和腦脊液14-3-3蛋白等檢查綜合判定。sCJD早期因缺乏特異性診斷癥狀，診斷較為困難。近年來其診斷在頭顱MRI影像上取得很大進展，即DWI序列上所見廣泛皮層或深部灰質核團異常信號[2-3]。本研究回顧性分析了25例臨床診斷的sCJD病例頭顱MRI異常情況，探討其對sCJD診斷的意義。

1 資料與方法

1．1研究對象回顧性分析2012-01-2018-01 在河南省人民醫院(鄭州大學人民醫院)診治的25例sCJD患者的臨床資料。25例sCJD患者中，男13例，女12例；起病年齡35～76(57.4±9.4)歲。所有患者均為河南省內漢族患者，均無朊蛋白病家族史。sCJD診斷標準參考國家疾控中心推薦的朊蛋白病診斷標準草案，符合臨床診斷層級，即“很可能的sCJD”。(1)病史：具有進行性癡呆癥狀，常規檢查排除其他疾病。(2)具備至少兩項以下臨床癥候：a)視覺和或小腦功能障礙；b)無動性緘默；c)錐體系和或錐體外系異常；d)肌陣攣。(3)以下三種輔助檢查至少一項陽性：a)腦電圖見周期性尖慢復合波；b)頭顱磁共振DWI或FLAIR序列見殼核/尾狀核異常高信號，或兩個以上皮層的高信號 “緞帶征”；c)腦脊液14-3-3蛋白陽性。腦脊液14-3-3蛋白和朊蛋白基因(RPNP)篩查的實驗室檢查送至國家疾控中心朊病毒研究室完成，具體方法同之前報道[4]。

1．2研究內容本研究所有病人均接受頭顱MR檢查。MR掃描使用3T 西門子或通用超導MR掃描儀。掃描序列包含軸位T1WI、T2WI、DWI、ADC、FLAIR和T1增強序列。T2WI序列TR/TE 3 500/100 ms。T1WI序列TR/TE 400/15 ms。DWI序列TR/TE/NEX 5 000 ms/98 ms/1，包括高低b值(b=0；1 000 s/mm2)。FLAIR序列TR/TE/TI 10 000/170/2 200 ms。掃描層厚為5mm，矩陣128×128，視野230×230。

對所有患者的頭顱MR進行以下分析統計：(1) MRI異常信號在不同序列上顯示情況：包括DWI高信號、FLAIR高信號、DWI+FLAIR均高信號、ADC低信號的出現率。(2)受累部位分析：參考相關文獻，按三種受累模式進行統計：即皮層和基底節同時受累、僅皮層單獨受累及僅基底結區域受累。計算各種受累模式的發生率。其中基底節區域受累又細化為尾狀核和豆狀核受累、單獨尾狀核受累和尾狀核+豆狀核+丘腦同時受累。(3)其他特征：包括病灶對稱性、有無強化效應、皮層肥大和皮質萎縮。

2 結果

2．1臨床表現25例sCJD病人中，快速進展性癡呆者23例(92%)，無動性緘默12例(48%)，視覺異常和或小腦共濟失調19例(76%)，肌陣攣12例(48%)，錐體系和或錐外表現19例(76%)。25例sCJD患者中，頭顱MR陽性者24例，陽性率96%。腦電圖陽性者13例，陽性率52%。腦脊液14-3-3蛋白陽性者15例，陽性率60%。所有sCJD患者均完善PRNP基因檢測，均未發現致病突變，第129位氨基酸多態性均為M/M純合子。25例患者均較快死亡，生存期2～26(7.6±5.4)個月。

2．2頭顱MRI異常本組25例sCJD患者中，頭顱MRI異常者24例，陽性率96%。具體分析如下。(1)MRI不同序列上異常信號的出現率：DWI高信號者24例(96%)，FLAIR高信號者14例(56%)，DWI+FLAIR均高信號者14例(56%)，ADC低信號者20例(80%)。(2)受累部位分布：皮層+基底節共同受累者12例，占比48%；皮層單獨受累者13例，占比52%；基底節區域單獨受累者0例。基底節受累區域詳細分布：尾狀核+殼核共同受累者5例，占所有MRI陽性病人的20%；單獨尾狀核受累6例，占比24%；尾狀核殼核丘腦組合受累最少，僅1例，占比4%(見圖1)。(3)皮層受累數量統計：根據既往文獻，本研究把腦皮層劃分為5個區域，每個區域均雙側統計，即雙側頂葉、顳葉、枕葉、額葉和扣帶回/島葉。24例MRI陽性的sCJD患者共201個皮層分區受累。包括頂葉受累37個，額葉43個，枕葉39個，顳葉40個，島/扣42個。每例病人平均8.4個皮層區受累，可見皮層病變的廣泛性、彌漫性。而各腦皮層區的受累上未見顯著差異。(4)其他影像指標：皮層肥大征：本研究提出一種新的少見的MRI異常--皮層肥大征。即 T2WI相上，受累皮層同時出現腫脹、模糊、高信號(見圖2)。7例病人出現該征，陽性率28%。對稱性情況：68%的患者表現為皮層/基底節非對稱受累。腦萎縮：39%的病例出現腦萎縮。強化情況：所有患者均無T1強化效應。

3 討論

1998年世界衛生組織提出的sCJD診斷標準其輔助檢查主要參考腦脊液14-3-3蛋白或EEG。隨著影像技術的發展，頭顱MRI在sCJD診斷中取得重要突破。尤其是DWI序列上所見的多個皮層或深部灰質核團異常信號對于sCJD診斷價值極大。典型的MRI影像學異常包括：(1)大腦皮質廣泛的對稱或不對稱DWI高信號，稱為“花邊征”或“緞帶征”；(2)基底節區域DWI高信號，豆狀核最長受累，一般不累及丘腦。DWI高信號區域對應ADC序列通常為低信號，提示彌散障礙。國外眾多研究發現，DWI敏感性約為92%～96%，特異性93%左右[2-3，5-8]。本組25例sCJD病例中，僅1例為MRI陰性，MRI陽性率達96%。其中DWI陽性率最高，為96%，FLAIR陽性率較DWI低，為56%。ADC與DWI序列陽性率

圖1 典型sCJD患者頭顱MR影像信號異常及病灶分布示例 A、B：為一48歲女性sCJD患者頭顱MR-DWI成像，可見額頂顳枕島葉及尾狀核、殼核的廣泛異常高信號，病變為左側優勢，呈現皮層+基底節受累模式；C、D：為一53歲女性sCJD患者，可見額頂島扣帶回的異常高信號，伴尾狀核、殼核、丘腦異常信號，病變基本對稱，該病例為此組中唯一出現丘腦影像學異常的病人Figure 1 A indicate the brain MRI-DWI imaging of a 48 year old female sCJD patient．A、B：Bnormal high signal were seen on frontal-parietal-temporal-occipital-insular lobe，basal ganglia．The lesions are dominant on the left side，showing the cortex and basal ganglia involvement pattern．C、D：Indicate the MRI-DWI in a 53 year old female sCJD patient．Abnormal high signal were seen in the frontal-parietal-insular lobe and in the caudate nucleus，putamen nucleus and thalamus．The lesions are basically symmetrical．This case is the only one in this group with abnormal thalamus imaging

圖2 皮層肥大征(1) A、B：示一sCJD患者T2WI序列上額葉皮層肥大、模糊、高信號(白色箭頭)，而其他序列并不明顯；C、D：為T1WI序列Figure 2 Cortical hypertrophy sign (1) A，B：T2WI sequence show the frontal cortex hypertrophy，hyperintensity，and blurring．These sign was not obvious on other sequence．C，D：is the T1WI sequence

圖3 皮層肥大征(2) A、B：為DWI序列；C、D：為FLAIR序列Figure 3 Cortical hypertrophy sign (2) A，B：is the DWI sequence，and；C，D：is the FLAIR sequence

較為接近，為80%。與DWI相比，FLAIR和T2WI相敏感性較低，且DWI所見病灶可以早于臨床癥狀發生[9-11]。少數病人皮層DWI陽性，而ADC圖陰性，可能的解釋是渦電流失真現象或肉眼分析ADC影像辨別力差[12]。在受累部位分布上，皮層+基底節共同受累和皮層單獨受累各占48%、52%，無單獨基底節受累者。這與國外研究結果基本一致，提示僅有基底節受累的對稱或不對稱病變，診斷sCJD要慎重[13-14]。基底節區域尾狀核+殼核共同受累者占所有MRI陽性病人的20%，單獨尾狀核受累者占比24%。還有1例表現為尾狀核+殼核+丘腦受累。雖然多數病人都有小腦癥狀，但MRI上一般陰性[15]。本研究中MRI所示皮層病灶以非對稱性受累為主，提示對稱性皮層類似病變要考慮其他鑒別診斷[16]。既往國外研究認為，丘腦枕部及背內側受累(曲棍球征)為變異型CJD(vCJD)的特征性表現，且有助于和sCJD鑒別[1，17]，但本研究中有1例病人MRI上丘腦受累，查閱文獻，國外僅有少數幾例類似報道，提示sCJD中丘腦受累十分罕見[5，17-19]。

對于sCJD，相比DWI序列，T2WI序列較難發現皮層或基底節病變。在仔細回顧本組病人T2WI序列后，發現少數病人T2WI相上可見受累皮層高信號、腫脹、模糊，在FLAIR上腫脹常不明顯，對其命名為皮層肥大征。本組病人皮層肥大征陽性率為28%，多出現在早中期。皮層肥大(或假肥大)具體成因不明，我們推測可能對應病理上的為空泡形成(海綿狀改變)[20-21]。

先前WHO制定的sCJD診斷標準過于依賴腦脊液14-3-3蛋白或EEG。隨著頭顱MRI研究的深入，2011年的UCSF標準和2009年歐洲MRI-CJD診斷標準更加強調MRI的診斷價值，尤其是DWI-MRI在sCJD早期診斷中的價值。而14-3-3與EEG的地位則弱化[22-25]。在頭顱MR的要求上，歐洲MRI-CJD標準與UCSF標準也有一些差別。歐洲MRI-CJD標準對皮層病灶區域要求更嚴格，僅納入枕頂顳皮層，因為正常人額葉邊緣等部位也常會出現彌散偽影。歐洲MRI-CJD標準允許單獨FLAIR相信號異常，但UCSF標準首先要求DWI陽性，因DWI對于診斷CJD要比FLAIR敏感。很多代謝性及中毒性疾病，都可以在FLAIR上呈現基底節對稱性異常[3，7，26]。僅FLAIR陽性容易引起誤診。

本研究提示，頭顱MRI異常在sCJD診斷中具有重要價值。頭顱MR表現上，DWI序列最為敏感，病灶模式以單獨皮層和皮層/基底節共同受累為主。中國sCJD病人中皮層假肥大征和丘腦受累，值得進一步觀察研究。