腦梗死超早期靜脈溶栓治療的療效及相關因素分析

蔡智立 何奕濤 周致帆 陳思言 王 倩 張 慧 黃 瑩 楊苗娟 郭 毅

深圳市人民醫院(暨南大學第二臨床醫學院，南方科技大學附屬第一醫院)，廣東 深圳 518020

目前，在世界范圍內，腦血管病是最主要的致死性和致殘性疾病，我國腦血管疾病患者中69.6%～70.8%為缺血性腦卒中[1-2]。近年來國內外開展了多種腦梗死超早期治療方法，包括靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯合溶栓、支架取栓、導管抽吸等。我國大部分醫院受醫療設備及人才技術方面的限制，動脈介入治療在很多醫院不能開展，而靜脈溶栓具有方便快捷、費時少、藥物價格合理、不需使用特殊設備、屬于無創操作等方面的優勢，使得靜脈溶栓治療在腦梗死超早期治療中仍占據主導地位。2018年國內外急性腦梗死的診治指南仍推薦應用阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activation，rt-PA)靜脈溶栓是發病4.5 h內急性腦梗死治療的首選方法[3-4]。為了進一步證實和評價阿替普酶靜脈溶栓治療超早期急性腦梗死的療效及安全性，本研究回顧性分析急性腦梗死患者應用阿替普酶靜脈溶栓早期的有效性、安全性及相關的影響因素。

1 對象和方法

1．1研究對象回顧性分析2015-09—2019-06在深圳市人民醫院神經內科連續住院接受阿替普酶靜脈溶栓的腦梗死患者。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)有神經功能缺損癥狀，最終由磁共振DWI序列明確有急性腦梗死；(3)符合溶栓適應證并接受標準劑量阿替普酶靜脈溶栓治療；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)靜脈溶栓后動脈橋接治療的患者；(2)各種原因導致靜脈溶栓未能完成患者；(3)既往有卒中史且mRS評分>2分患者；(4)類卒中患者。

1．2研究方法

1．2．1 基線資料的收集與比較：最終收集249例有效研究對象的基線資料，包括年齡、性別、體質量、吸煙史、高血脂史、高血壓史、糖尿病史、腦卒中史、房顫史、溶栓前血壓、血糖、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、纖維蛋白原、糖化血紅蛋白、發病至溶栓的時間(onset to treatment，OTT)、溶栓前及開始溶栓后1 h、24 h、第7天的NIHSS評分。

1．2．2 療效及安全性評價：有效性評價標準參照美國國立神經病與卒中研究所(NINDS)的標準[5]，早期有效為溶栓前后NIHSS評分降低≥4分或癥狀完全消失，其他視為無效。將納入患者分為有效組和無效組(與溶栓前NIHSS 評分差值降低<4分或與溶栓前NIHSS評分增加、死亡)。臨床癥狀嚴重程度參照國外較多大型研究[6-7]常用的NIHSS評分等級：輕度(0～5分)、中度(6～15 分)、重度(16～42分)。溶栓的安全性依據歐洲協作性急性卒中研究-2(ECASSⅡ)標準評估復查CT的出血轉換情況[8]。

2 結果

2．1一般情況249例患者的一般資料見表1。

表1 研究對象的一般情況Table 1 general condition of the research object

2．2溶栓后NIHSS評分改變情況根據溶栓前NIHSS評分、接受靜脈溶栓1 h后、24 h后、7 d后的NIHSS評分差值判定療效，溶栓前NIHSS評分為(6.52±4.16)，溶栓1 h后的NIHSS評分為(6.44±4.21)，溶栓24 h后NIHSS評分為(4.55±3.45)，溶栓第7天后NIHSS評分為(3.31±2.75)。溶栓后1 h有效62例(24.90%)，溶栓后24 h有效118例(47.39%)，溶栓后第7天有效165例(66.27%，圖1)；溶栓1 h無死亡，24 h內死亡1例(0.40%)；溶栓后第7天累積死亡5例(2.01%)，顱內出血22例(8.84%)。

圖 1 靜脈溶栓后1 h、24 h、第7天有效率、無效率Figure 1 The rate of efficiency and inefficiency in 1h，24h，7d after intravenous thrombolysis

2．3溶栓1h后有效組和無效組的影響因素分析溶栓后1 h有效62例(24.90%)，無效187例(75.10%)。經統計分析發現，房顫史、溶栓前NIHSS評分會影響靜脈溶栓1 h后患者神經功能恢復，有效組房顫史比例明顯低于無效組；有效組溶栓前NIHSS評分明顯低于無效組，2組對比差異有統計學意義(表2)。經Logistic回歸分析發現，既往房顫史、溶栓前NIHSS評分是急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓1 h后影響神經功能恢復的獨立因素(表3)。

表2 249例急性腦梗死靜脈溶栓1 h后早期療效影響因素分析Table 2 Efficacy and associated factor analysis of intravenousthrombolysis in 249 acute cerebral infarction patients after 1h

表3 Logistic 回歸分析影響靜脈溶栓1 h后療效的因素Table 3 Associated factor analysis of intravenousthrombolysis with Logistic regression analysis after 1h

2．4溶栓24h后有效組和無效組的影響因素分析溶栓后24 h有效118例(47.39%)，無效131例(52.61%)。經統計發現，OTT、房顫史、溶栓前血糖水平、溶栓前NIHSS評分對靜脈溶栓24 h后患者神經功能的變化產生影響。有效組OTT、房顫史比例、溶栓前NIHSS評分、溶栓前血糖水平明顯低于無效組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。經Logistic回歸分析發現，OTT、房顫史、溶栓前血糖水平、入院時NIHSS評分是急性腦梗死患者靜脈溶栓24 h后影響神經功能恢復的獨立因素。見表5。

表4 249例急性腦梗死靜脈溶栓24 h后早期療效影響因素分析Table 4 Efficacy and associated factor analysis of intravenousthrombolysis in 249 acute cerebral infarction patients after 24h

表5 Logistic 回歸分析影響靜脈溶栓24 h后療效的因素Table 5 Associated factor analysis of intravenous thrombolysiswith Logistic regression analysis after 24h

2．5溶栓7d后有效組和無效組的影響因素分析溶栓后第7天有效165例(66.27%)，無效84例(33.73%)；經統計發現，OTT、入院時NIHSS評分對靜脈溶栓7 d后患者神經功能的變化產生影響，有效組OTT、溶栓前NIHSS評分明顯低于無效組(表6)；經Logistic 回歸分析，OTT、溶栓前NIHSS評分是靜脈溶栓7 d后影響患者神經功能恢復的獨立因素。見表7。

表6 249例急性腦梗死靜脈溶栓7 d后早期療效影響因素分析Table 6 Efficacy and associated factor analysis of intravenousthrombolysis in 249 acute cerebral infarction patients after 7d

表7 Logistic回歸分析影響靜脈溶栓7 d后療效的因素Table 7 Associated factor analysis of intravenous thrombolysiswith Logistic regression analysis after 7d

3 討論

目前，我國大部分醫院受醫療設備及人才技術方面的限制，動脈治療在很多醫院不能開展。靜脈溶栓具有方便快捷、費時少、藥物價格合理、不需使用特殊設備、屬于無創操作等優勢，病人易于接受，使得靜脈溶栓治療在腦梗死超早期治療中仍占據主導地位。腦梗死病因眾多，許多因素都可能影響患者溶栓早期的療效，而究竟哪些因素會產生確切的影響，目前的研究和指南尚無定論。本研究表明，影響腦梗死靜脈溶栓早期療效的因素包括房顫病史、OTT、溶栓前NIHSS評分、溶栓前血糖水平等，通過研究相關影響的因素，可以避免其不良因素的影響，達到更好的溶栓效果。

本研究顯示，急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓后1 h有效62例(24.90%)，溶栓后24 h有效118例(47.39%)，溶栓后第7天累積有效165例(66.27%)，與國內外研究報道的有效率基本一致，有效率隨時間推移逐漸升高，也證實了阿替普酶靜脈溶栓治療效果有明確的時間依賴性[9-10]。

美國NINDS研究肯定了阿替普酶在3 h內溶栓治療中的有效性[11]，歐洲的ECASSⅢ研究又將阿替普酶靜脈溶栓時間窗延長至4.5 h[8]。靜脈溶栓治療的早期療效與OTT緊密相關。本研究顯示，1 h、24 h、7 d的靜脈溶栓有效組OTT均小于無效組，且24 h、7 d 2組間差異有統計學意義，急性腦梗死發病后OTT是改善溶栓后早期(24 h、7 d)神經功能的獨立影響因素。“時間就是大腦”，靜脈溶栓越早越好，靜脈溶栓的理論基礎是搶救梗死周圍組織的缺血半暗帶，因此，盡早開通血管、恢復血供是目前腦梗死急性期治療的最有效方法。OTT越短，閉塞的血管也越容易恢復通暢，患者的神經功能恢復情況也會越好，因此，我國和美國2018版的急性缺血性腦卒中診治療指南中對腦梗死發病3 h內(Ⅰ級推薦，A級證據)患者的推薦等級比3～4.5 h(Ⅰ級推薦，B級證據)的推薦等級要高[3-4]。

研究顯示，溶栓前的NIHSS評分與溶栓治療的預后有明顯相關性[9-10]。溶栓前的NIHSS評分越低，近期預后越好[12-13]。本研究顯示，溶栓前較低的NIHSS評分是溶栓早期(1 h、24 h、7 d)神經功能改善的獨立影響因素。然而有學者認為輕型卒中本身癥狀輕微、預后好，溶栓會增加顱內出血的風險，因此不建議輕型卒中患者靜脈溶栓治療。但輕型卒中也有可能進展為癥狀嚴重的“大卒中”，會導致嚴重的不良后果。甚至有研究表示，NIHSS評分愈低，其復發的可能性會愈大[14]，結合本研究結果，在溶栓工作中不能將NIHSS評分低的輕型卒中患者排除在外，靜脈溶栓時神經功能缺損越輕微，康復好轉的機會越大，出血風險越小。

KIMURA等[15]研究提示，靜脈溶栓時合并房顫組無論是早期還是遠期(3個月)預后均較無房顫組差。TANDBERG等[16]的研究也發現，合并房顫是靜脈溶栓早期療效的不利因素，其可能原因是：(1)房顫引起的心源性栓塞一般堵塞大血管，因其栓子的成分，阿替普酶難以溶解從心臟脫落的血栓，且心源性栓塞為突發起病，患者顱內難以建立有效的側支循環。(2)心房顫動是腦梗死靜脈溶栓后癥狀性腦出血的獨立危險因素，靜脈溶栓后出血轉化有可能影響早期療效[17]。本研究表明，無房顫的患者溶栓后1 h、24 h的有效率比合并房顫患者好，但7 d時后并無差異。盡管有研究認為房顫是靜脈溶栓早期恢復的不利因素，但結合本研究結果，其遠期預后可能并無差異，而且2018我國急性缺血性腦卒中診療指南中并未將房顫作為靜脈溶栓的禁忌證[3]，所以在臨床靜脈溶栓中，不應將房顫患者排除。

本研究顯示，溶栓前的血糖水平是溶栓24 h神經功能改善的獨立影響因素。研究表明，血糖水平的高低跟梗死面積的實際大小有緊密的關系[18]，梗死面積越大，血糖水平越高，可能與機體的應激反應相關。目前國內外的指南規定溶栓前血糖要處于22.22 mmol/L以下，良好的血糖控制可能有助于患者早期的神經功能恢復。

目前，我國大部分腦梗死患者沒有機會進行靜脈溶栓的原因是因為院外延誤時間太長，家屬和患者對急性腦梗死的認識不夠，因此，必須加強對社會人群腦卒中一級預防的健康宣教。而醫院也要盡量避免出現院內溶栓時間的延誤，建立完善的綠色通道流程，在最短的時間內讓更多的腦梗死患者接受靜脈溶栓治療。溶栓前要將血壓血糖控制在理想范圍，溶栓過程中在時刻關注患者NIHSS評分變化，及時調整治療，對適合動脈介入治療的患者要及時進行動脈橋接治療。總之，在靜脈溶栓的過程中，要盡量控制可能導致不良影響的因素，提高阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性和安全性。