右美托咪定在肝硬化患者無痛胃鏡診療中的安全性和有效性

張之翠 李 蓉 李 坪 牛少寧

1.北京市朝陽區雙橋醫院麻醉科，北京 100024；2.北京市朝陽區雙橋醫院消化科，北京 100024；3.首都醫科大學附屬北京地壇醫院消化科，北京 100015；4.首都醫科大學附屬北京地壇醫院麻醉科，北京 100015

食管、胃底靜脈曲張是肝硬化門靜脈高壓常見并發癥，有調查顯示破裂出血發病率可達55.6%[1]。胃鏡下治療食管、胃底靜脈曲張是預防食管、胃底靜脈曲破裂出血，提高肝硬化患者生存率的有效措施[2]。若胃鏡治療在非麻醉下進行，患者常難以耐受，越來越多的患者要求在麻醉下無痛進行。但是，肝硬化時多種麻醉藥物藥代動力學和藥效動力學改變，選擇合理的麻醉藥物及組合對患者的手術安全極為重要[3]。右旋美托咪定是一種新型的高選擇性、高特異性α2受體激動劑，具有抗焦慮、鎮靜、鎮痛作用，無呼吸抑制且有遺忘性，在靜脈麻醉中聯合應用可以降低不良反應發生[4-5]。本研究對其在無痛胃鏡下治療肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的麻醉中應用的適用性、安全性、有效性進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為開放性隨機對照研究，受試者為北京地壇醫院和雙橋醫院2019 年1 ～9 月需行無痛胃鏡下治療的非急性上消化道出血的肝硬化合并食管胃底靜脈曲張患者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，入選患者均知曉研究方案內容并簽署了知情同意書。兩醫院按相同設計方案分別獨立進行。納入標準：（1）經影像學和病理學證實均為肝炎后肝硬化、門脈高壓癥、脾功能亢進；（2）無心腦血管疾病及呼吸系統疾病，腎功能無異常；（3）無長期服用鎮痛或鎮靜藥物史。排除標準：（1）孕期、哺乳期婦女；（2）有內鏡檢查禁忌證者；（3）丙泊酚過敏者；（4）嚴重阻塞性肺部疾病患者；（5）嚴重鼾癥、過度肥胖者；（6）嚴重心動過緩者；（7）急性上消化道出血者；（8）血紅蛋白低于8mg/mL 者。本組共有患者60 例，采用隨機數字表法分為右美托咪定觀察組（D 組）和對照組（C 組），其中D 組30 例（地壇醫院23 例，雙橋醫院7 例），C 組30 例（地壇醫院26 例，雙橋醫院4 例）。

1.2 方法

所有患者均術前禁食水8h，均未給予術前用藥。手術室配備多功能監護儀、氧氣、面罩、氣管插管及急救藥品，入室后左側臥位于檢查床后，給予鼻導管吸氧（3.0L/min），監測血壓、心率、血氧飽和度，開放上肢靜脈。D 組給予右美托咪定（H20090248，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）0.5μg/kg，加生理鹽水配至5mL，單次靜脈推注，推注時間 大 于5min，之 后推 注 丙 泊 酚1mg/（kg·min）（J20080023，Fresenius Kabi AB），并同時推注瑞芬太尼（H20030198，宜昌人福藥業有限責任公司）0.5μg/（kg·min）；C 組以生理鹽水5mL 替代右美托咪定，單次靜脈推注，推注時間大于5min，之后推注丙泊酚及瑞芬太尼，與D 組相同。睫毛反射消失后停止給藥，開始插入胃鏡，檢查中如有體動反應，追加丙泊酚20 ～50mg。

1.3 觀察指標

記錄術前（T0）、用DEX 后（T1）、用丙泊酚后（T2），治療開始1min（T3）、治療開始5min（T4）、治療結束時（T5）、可喚醒時（T6）等7 個時點的血氧飽和度（oxyhemoglobin saturation，SpO2），平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR），并記錄丙泊酚初始用量、總用量、胃鏡操作時間、可喚醒時間（即停用丙泊酚至能夠被喚醒的時間）、術中體動反應。HR 低于50 次/min，SpO2低于92%，定義為低氧血癥，MAP 下降幅度大于30%為呼吸循環抑制有臨床意義，必要時給予阿托品、麻黃素處理，應用簡易呼吸器輔助呼吸。術后持續監護2h。患者清醒后記錄患者的不適感覺、是否滿意和遺忘程度。內鏡操作由具有10 年以上內鏡操作經驗的內鏡科醫師施行。

1.4 統計學方法

應用SPSS18.0 軟件進行數據處理和分析。符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料組間比較用χ2檢驗。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般情況及手術時間、喚醒時間、丙泊酚用量比較

兩組患者的一般情況、手術時間比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；D 組較C 組的喚醒時間短，丙泊酚用量少，組間比較差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般情況及手術時間、喚醒時間、丙泊酚用量比較

表2 兩組患者不同時間點平均動脈壓比較

表2 兩組患者不同時間點平均動脈壓比較

組別 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 D組 83.8±7.5 81.2±7.4 84.2±8.2 81.2±6.7 78.8±6.8 78.2±6.2 82.5±7.7 C組 82.1±8.6 78.0±6.9 80.5±7.8 80.8±7.1 76.6±5.9 77.0±7.9 80.6±9.3 t 0.831 0.717 1.809 0.187 1.327 0.636 0.879 P 0.409 0.082 0.076 0.852 0.190 0.527 0.383

表3 兩組患者不同時間點心率比較

表3 兩組患者不同時間點心率比較

組別 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 D組 83.1±11.3 69.1±10.5 70.6±11.3 70.2±12.8 71.9±10.9 70.7±13.1 71.0±10.0 C組 80.9±12.9 72.4±9.0 73.8±15.3 71.4±13.0 72.8±10.3 73.2±10.1 71.5±10.9 t 0.692 0.222 0.911 0.361 0.353 0.840 0.199 P 0.492 0.197 0.366 0.720 0.725 0.404 0.843

表4 兩組患者不良反應發生率比較[n（%）]

2.2 兩組患者不同時間點平均動脈壓（MAP）、心率（HR）比較

兩組患者麻醉過程中的平均動脈壓和心率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2 ～ 3。

2.3 兩組患者麻醉過程中不良反應發生情況比較

D 組患者在麻醉過程中低氧血癥和呃逆發生率較C 組低，差異有統計學意義（P ＜0.05）；而兩組間誤吸和嗆咳的發生情況差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者死亡的首位原因[6]，胃鏡下治療食管、胃底靜脈曲張，是預防其破裂的出血有效措施，可以提高肝硬化患者生存率[7]。本研究顯示，胃鏡下治療平均手術時間40min 以上，在不進行麻醉的情況下患者的痛苦較大、難以忍受和配合操作，增加了手術操作難度和風險，因此，多數操作醫生和患者希望胃鏡診療在麻醉下進行。肝功能障礙使多種麻醉藥物的藥代動力學和藥效動力學發生變化，使麻醉藥物的藥效與一般人群產生差異，麻醉難度增大[3，8]。本組結果提示，在麻醉過程中，D 組（應用右美托咪定，丙泊酚及瑞芬太尼）較C 組（僅應用丙泊酚及瑞芬太尼）自主呼吸更加平穩，呼吸抑制較輕，血氧極少降低，無明顯呃逆等可能影響治療操作的不良反應，丙泊酚用量少，麻醉復蘇快，右美托咪定可能在麻醉中發揮了重要作用。

右美托咪定是一種高選擇性的新型α2受體激動劑，臨床上具有鎮靜、輔助鎮痛作用，單獨應用的鎮靜作用表現為自然睡眠狀態，可被喚醒，對呼吸幾乎無影響[9-12]。右美托咪定與丙泊酚、瑞芬太尼等麻醉藥物聯合應用可產生協同作用，增強丙泊酚、瑞芬太尼藥物作用效能，減少丙泊酚等藥物在麻醉過程中的用藥量[13]。有研究證實，右美托咪定與丙泊酚聯合應用時可減少20%丙泊酚用量，并且可以產生鎮痛作用[14-15]。在本研究中，D 組丙泊酚用藥量明顯小于C 組，減少約30%。丙泊酚的用藥量可能是影響肝硬化患者麻醉復蘇時間的主要原因，其在肝內代謝約占90%，雖然存在肝外代謝途徑，但有研究證實隨著肝功能障礙程度加重，麻醉恢復時間延長[8，16]。可能是由于右美托咪定與丙泊酚、瑞芬太尼的協同作用，減少了丙泊酚應用劑量，對患者呼吸抑制小，患者麻醉后恢復較快，嚴重低氧血癥的發生率下降。右美托咪定激動藍斑區α2-AR，產生類似自然睡眠的鎮靜作用，較易被喚醒[17]；還有可能丙泊酚用量減少，一定程度降低了肝硬化患者肝臟負擔，使患者麻醉恢復較快[18]。

D 組無呃逆出現，其機制可能是其作用于脊髓后角一級神經元突觸前膜及二級神經元突觸后膜上的α2受體，激活細胞內第二信使，使鉀離子通道開放，細胞膜超極化，抑制細胞內鈣離子濃度增加，從而使一級神經元的P 物質釋放減少，二級神經元的動作電位難以產生，而在突觸處抑制傷害性信息傳遞[19]。本次呃逆病例較少，有待進一步研究。

鎮痛藥物瑞芬太尼時-量相關半衰期較短，為3 ～5min，靜脈輸注后被血液等組織中的非特異性膽堿酯酶快速分解，代謝不受肝腎功能影響[20-21]。瑞芬太尼對麻醉復蘇延遲作用較小[22]，本研究未做探討。

綜上所述，右美托咪定輔以丙泊酚和瑞芬太尼的麻醉方案可以更安全、有效的保障肝硬化患者胃鏡下預防性治療食管、胃底靜脈曲張手術順利完成，并且不影響肝硬化肝功能障礙患者麻醉復蘇。