復(fù)方酮康唑軟膏的處方研究

趙明雪

（廣東科倫藥業(yè)有限公司，廣東 梅州574781）

復(fù)方酮康唑軟膏是抗真菌皮膚科用藥，主要成分為酮康唑、丙酸氯倍他索和硫酸新霉素。復(fù)方酮康唑臨床應(yīng)用中引起皮質(zhì)功能亢進(jìn)，紅斑、灼熱、瘙癢等的諸多不良反應(yīng)，三歲以下小兒禁止使用[1]。同時(shí)，細(xì)菌對(duì)硫酸新霉素也易產(chǎn)生耐藥[2]。以上原因使患者的病情反復(fù)，得不到徹底的治療，從而使患者對(duì)復(fù)方酮康唑軟膏的信任度降低。本文對(duì)其處方進(jìn)行研究，對(duì)提高復(fù)方酮康唑軟膏的有效性和安全性有重要意義。

糠酸莫米松和丙酸氯倍他索同屬于糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，前者的親脂性更強(qiáng)，具有更好的治療效果，且其主要分布于皮膚的角質(zhì)層，吸收血的量比較少，造成的局部不良反應(yīng)較少，增加了適應(yīng)人群。

莫匹羅星是一種化學(xué)合成抗菌劑，適合局部外用，通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到殺菌的作用。莫匹羅星在臨床應(yīng)用中不易產(chǎn)生耐藥菌，且廣譜、高效、不易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。

因此，本文主要研究以酮康唑、莫匹羅星和糠酸莫米松為主要成分的軟膏處方，提高制劑穩(wěn)定性，增加療效，減少臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)。

1 試劑與儀器

原料藥：酮康唑（武漢德美凱生物科技責(zé)任有限公司）、莫匹羅星（九洲康達(dá)生物科技有限公司）、糠酸莫米松（九洲康達(dá)生物科技有限公司）。

輔料：聚乙二醇400（武漢合中生化制造有限公司）、聚乙二醇3350（陜西尚平藥用輔料有限公司）、抗壞血酸棕櫚酸酯（L-A）（廈門(mén)盛朗賽創(chuàng)生物科技有限公司）。

試劑：甲醇（色譜純）、其他為分析純。

儀器：高效液相色譜儀（waters）、穩(wěn)定性試驗(yàn)箱。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量。測(cè)定方法 流動(dòng)相：甲醇- 磷酸鹽緩沖液（PH5.5）（70：30）；流速：1ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)：248nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：10μl 色譜柱：Intersil ODS-3（250mm×4.6mm，5μm），經(jīng)專(zhuān)屬性實(shí)驗(yàn)證明，該方法能夠滿(mǎn)足檢測(cè)要求。

2.2 溶解度研究。分別以水、磷酸鹽緩沖液（PH2.0、3.0、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0）、甘油、丙二醇、聚乙二醇400 為溶劑，測(cè)定酮康唑、莫匹羅星和糠酸莫米松在各種溶劑中的溶解度。結(jié)果如表1。

由檢測(cè)數(shù)據(jù)可知，酮康唑在水中的溶解度與PH 值成反比，隨著PH 值由2.0～8.0，酮康唑的溶解度由9796.12±0.34 將至無(wú)法檢測(cè)出，說(shuō)明酸性環(huán)境更加利于酮康唑的溶解。酮康唑在甘油、丙二醇、聚乙二醇400 中的溶解度分別為1318.11±0.32、5398.45±0.47、29975.09±0.39，從數(shù)據(jù)中可見(jiàn)，酮康唑在聚乙二醇400 有良好的溶解性。

酮康唑、莫匹羅星和糠酸莫米松在幾種試驗(yàn)溶劑中的溶解度存在很大差異，只有在聚乙二醇400 中都具有很高的溶解度。因此，在后續(xù)軟膏的制備中選擇聚乙二醇400 作為基質(zhì)的部分成分。

2.3 軟膏的制備。本次試驗(yàn)中，軟膏的基質(zhì)確定為聚乙二醇400 和聚乙二醇3350，分別以2：1、3：2、1：1 的比例為軟膏基質(zhì)，以2：1 的比例制備的軟膏，膏體顏色淡黃，細(xì)膩、綿軟、粘稠度適中，延展性好，易于涂抹均勻。當(dāng)基質(zhì)的比例為3：2、1：1 時(shí)，膏體粘稠度大，不利于涂抹，因此，本試驗(yàn)中軟膏基質(zhì)確定為聚乙二醇400 和聚乙二醇3350（2：1）。

表1 藥品在不同溶劑中的溶解度（μg/ml）

2.4 影響因素試驗(yàn)。將裝有軟膏的瓶子分別置于40℃藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)，分別于放置0 天、10 天時(shí)取樣檢測(cè)，以0 天的含量作為基準(zhǔn)，分別計(jì)算酮康唑第10 天含量降低至93.52%，莫匹羅星第10 天含量為98.04%，糠酸莫米松含量為99.86%，酮康唑含量下降明顯。為了保護(hù)制劑中的酮康唑不被氧化，加入抗氧化劑L-A，分別加入0.3%、0.5%和0.8%的L-A，制備軟膏，并將裝有軟膏的瓶子放入40℃藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)，分別放置0 天、10 天，計(jì)算方法同上，加入0.3%、0.5%、0.8%保護(hù)劑的軟膏中酮康唑第10 天含量分別為95.12%、99.02%、99.05%。從數(shù)據(jù)可知，加入0.3%保護(hù)劑，酮康唑含量仍然下降明顯，加入0.5%的保護(hù)劑酮康唑的不穩(wěn)定問(wèn)題得到基本解決，加入0.8%的保護(hù)劑酮康唑的含量基本沒(méi)有變化；莫匹羅星在0.5%保護(hù)劑下含量由98.04%變?yōu)?8.87%，有所增加；糠酸莫米松在三種濃度的保護(hù)劑中含量都保持較高水平。由此，本次研究將保護(hù)劑的量定為0.5%。具體數(shù)據(jù)如表2。

2.5 加速試驗(yàn)。取三批新處方制備的軟膏成品制劑，置于藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)，設(shè)定參數(shù)為溫度30℃±2℃，相對(duì)濕度65%±5%。分別于放置0、1、2、3、6 個(gè)月時(shí)取樣觀察外觀并檢測(cè)含量，具體數(shù)據(jù)如表3。從數(shù)據(jù)中分析，新處方制備的成品軟膏制劑在6 個(gè)月內(nèi)含量穩(wěn)定，膏體顏色淡黃。

表2 影響因素試驗(yàn)

表3 加速試驗(yàn)

3 討論

復(fù)方酮康唑軟膏臨床應(yīng)用中引起皮質(zhì)功能亢進(jìn)，紅斑、灼熱、瘙癢等的諸多不良反應(yīng)，易產(chǎn)生耐藥性，患者病情容易反復(fù)，難以治愈。通過(guò)對(duì)原有處方的優(yōu)化，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，增加了患者的用藥安全，提高了治愈率。

經(jīng)溶解度研究發(fā)現(xiàn)，酮康唑在甘油、丙二醇、聚乙二醇400 中的溶解度分別為1318.11±0.32、5398.45±0.47、29975.09±0.39，從數(shù)據(jù)中可見(jiàn)，酮康唑在聚乙二醇400 有良好的溶解性。莫匹羅星和糠酸莫米松在聚乙二醇400 中也具有很高的溶解度。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)研究，軟膏基質(zhì)確定為聚乙二醇400 和聚乙二醇3350 2：1 的比例時(shí)，更利于涂抹均勻。L-A是一種抗氧化劑，在乙二醇400 和聚乙二醇3350 都有很好的溶解性，試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，未加入L-A 之前，酮康唑第10 天含量為93.52%，加入0.5%的L-A酮康唑的穩(wěn)定性得到提高，第10 天酮康唑含量為99.02%，由數(shù)據(jù)可知，0.5%的L-A增加了軟膏制劑的穩(wěn)定性。

本次試驗(yàn)表明，復(fù)方酮康唑的新處方在穩(wěn)定性、安全性和不良反應(yīng)方面均優(yōu)于市售的制劑，值得進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明制劑的藥效。