氯法齊明治療結核病的臨床應用指南

首都醫科大學附屬北京胸科醫院中國防癆協會臨床試驗專業分會《中國防癆雜志》編輯委員會

結核病是一種慢性傳染病，是由結核分枝桿菌復合群感染后引發的慢性疾病。2019年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)[1]全球結核病報告中顯示，2018年全球新發結核病患者約1000萬例，約145萬例死于結核病，是全球十大死亡疾病之一；2018年約有50萬例耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和耐利福平結核病(rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB)的新發病例。由于對現有的抗結核藥物耐藥率的增加，相比于敏感結核病95%的治療成功率[2-3]，耐藥結核病治療成功率<44%[4-5]。盡管有貝達喹啉、德拉馬尼等新藥，2016年WHO耐藥結核病治療指南和《中國耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》都將氯法齊明(clofazimine，Cfz)作為治療耐藥結核病的核心藥物之一。但因為氯法齊明在我國應用于抗結核藥物治療的時間較短，尚缺乏氯法齊明治療耐藥結核病的規范性指導意見，中國防癆協會臨床試驗專業分會與《中國防癆雜志》編輯委員會組織相關專家制定本指南，期望對臨床規范使用氯法齊明起到指導性作用。

一、概述

1.氯法齊明介紹：氯法齊明最早在1954年合成[6]，并將其作為治療結核病的藥物，盡管其在體外具有很好的抗結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)活性，但在后續實驗中發現，氯法齊明在豚鼠、兔和非人靈長類動物體內的療效較差，并具有皮膚紅染等不良反應，再加上20世紀50—60年代異煙肼、利福平、乙胺丁醇及吡嗪酰胺等一線抗結核藥物的出現，氯法齊明應用逐漸減少[7]。由于其在麻風分枝桿菌感染的治療中發揮了很好的作用，1981年被WHO推薦作為治療麻風病組合方案的藥物之一[8]。除了對MTB和麻風分枝桿菌發揮作用外，氯法齊明也顯示出對其他分枝桿菌優異的抗菌活性，包括快速生長分枝桿菌(如膿腫分枝桿菌、偶發分枝桿菌及恥垢分枝桿菌)和緩慢生長的分枝桿菌(如鳥分枝桿菌復合群)[9-13]。近年來，隨著MDR-TB和廣泛耐藥結核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)的廣泛流行，以及氯法齊明區別于其他藥物的靶標和分子作用機制[14]，人們對其抗結核作用重新產生了興趣，特別是在孟加拉國開展的含氯法齊明方案治療MDR-TB的系列研究取得成功并推廣應用后，現已成為耐藥結核病治療方案的重要組成部分[15-16]。WHO[17]在2016年的《耐藥結核病治療指南》中將其歸為MDR-TB的核心治療藥物。2019年的《WHO耐多藥或利福平耐藥結核病治療指南》[18]中，將氯法齊明調整到治療耐藥結核病B組的核心藥物。

2.推薦意見評估：本指南采用WHO推薦的證據質量分級和推薦強度系統[簡稱“GRADE系統”(TheGradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation)]對推薦意見的級別(表1)和循證醫學證據的質量(表2)進行評估。

二、分子結構與作用機制

氯法齊明[10-(對-氯苯基)-2，10-二氫-3-(對-氯苯氨基)-2-異丙亞氨基吩嗪]，別名氯苯吩嗪、克風敏等，分子式C27H22Cl2N4，相對分子質量為473.40，熔點為211～215 ℃，是一種紅色的亞胺基苯嗪類藥物。氯法齊明的關鍵結構特征是吩嗪核，在吩嗪核的C-2位具有烷基亞氨基(R-亞氨基)基團，在C-3和N-10位具有苯基取代基[7]。

氯法齊明的作用機制尚不完全清楚。其高親脂性使得其具有高效跨膜滲透的特性，在pH值為7時氧化還原電位為-0.18 V，有利于細胞內氧化還原循環[19]。氯法齊明也可激活磷脂酶A2的活性，使溶血卵磷脂積聚，從而抑制分枝桿菌生長[20]。氯法齊明亦可加速過氧化氫產生，增強巨噬細胞的殺菌效果[21]。氯法齊明還可通過結合MTB DNA的鳥嘌呤堿，從而抑制細菌的復制和轉錄，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，抑制蛋白質合成[22-23]，隨后的研究又證實氯法齊明通過影響細胞內氧化還原循環和介導膜的不穩定性產生抗結核作用[14, 24]。同時，氯法齊明與γ-干擾素的協同作用[25]和能逆轉MTB衍生因子對吞噬細胞細胞內殺傷機制的抑制作用[26]，也有可能與其抗MTB活性有關。多種作用機制導致氯法齊明與其他抗結核藥物相比，更不易產生耐藥性[27]。

【推薦意見-1】氯法齊明有多種抗MTB作用機制，最可能的作用機制是通過干擾MTB的核酸代謝，與其DNA結合，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，從而抑制細菌蛋白的合成，發揮其抗菌作用。與其他抗結核藥物相比，更不易產生耐藥性(1B)。

三、藥效學研究

氯法齊明在體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)中顯示出了對MTB優異的活性[28-30]，其對MTB標準株的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)為0.12～0.24 μg/ml，對MTB耐藥株的MIC范圍為0.12～1.92 μg/ml[31]。其中MIC50和MIC90分別為0.25 mg/L和0.50 mg/L[32]。

表1 GRADE系統推薦意見的強度等級

表2 GRADE系統證據質量等級及其定義

氯法齊明對緩慢繁殖的MTB具有較好的抗菌活性，其MIC和最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration，MBC)分別為0.06 mg/L和0.30 mg/L[33]。緩慢繁殖的MTB負責生物膜和肉芽腫的形成，氯法齊明對其生長抑制的作用可促進MTB與其他抗結核藥物的接觸[33-34]，進而增強抗結核活性。

體外研究顯示，乙胺丁醇[35]、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、克拉霉素、卷曲霉素[36]、吡嗪酰胺、利福平、氟喹諾酮類和阿米卡星[37]對氯法齊明可能均具有協同作用，機制可能與增加了MTB細胞壁的滲透性[38]、酸性環境可提高氯法齊明的活性[37]等有關，還可防止MTB對異煙肼發生耐藥[27]。但氯法齊明與貝達喹啉合用可能會增加心臟方面的毒性[39]。

用標準株和耐藥株分別感染小鼠的結核病模型中，氯法齊明分別降低了小鼠肺臟和脾臟中的MTB數量，雖然活性稍遜于異煙肼，但仍表現出了較好的體內抗結核作用。并且與單獨使用抗結核藥物利福平、異煙肼和吡嗪酰胺的小鼠相比，加入氯法齊明后可將治愈時間從6個月縮短至4個月[40]。同時，由氯法齊明、SQ109、貝達喹啉和吡嗪酰胺組成的方案治療耐藥結核病小鼠模型，也縮短了治療療程且未出現復發[41]。其縮短療程的特性可能與后期殺菌活性(late bactericidal activity，LBA)有關[42]。

動物實驗證實，不同劑量的氯法齊明在用藥最初2周沒有表現出明顯的抗菌活性，但是隨后表現出了與劑量無關的抗菌活性，既不依賴給藥劑量也不依賴組織中的藥物濃度[43]。同樣，在人體中，氯法齊明在治療的前14天也未能表現出早期殺菌活性(early bactericidal activity，EBA)[33]。其原因可能與氯法齊明對緩慢繁殖的MTB具有較好抗菌活性有關[42]。

氯法齊明的抗菌活性與病理進展狀態相關，其在缺氧性肺肉芽腫和干酪樣壞死小鼠模型中的治療效果弱于無干酪壞死組。相反在肉芽腫形成之前使用氯法齊明可恢復藥物的抗菌活性[34]。

【推薦意見-2】氯法齊明為殺菌藥，與多種抗結核藥物有協同作用，對緩慢生長的MTB活性最高，但缺乏EBA，早期應用可縮短治療療程(1B)。

四、藥代動力學研究

氯法齊明的生物利用度存在個體差異，范圍約為45%～62%，與高脂食物同服可增加其吸收，而在沒有食物攝入的情況下，血藥濃度可減少30%[44]。

氯法齊明每日口服100、300和400 mg，平均血液峰濃度分別為0.70、1.00和1.41 mg/L。

由于氯法齊明的高親脂性，其主要分布于脂肪組織和網狀內皮系統的細胞內[45]，并且組織濃度高于血液濃度，但腦脊液內濃度低。盡管其具有高親脂性，但在干酪性肉芽腫中無法滲透聚集。對患者的肉芽腫病變進行檢查，發現氯法齊明主要在肉芽腫的外圍區域(由巨噬細胞、上皮樣巨噬細胞和淋巴細胞組成)積聚，其水平明顯高于壞死中心區域[42]。

氯法齊明從組織中代謝及排泄至體外的速度緩慢。單次給藥后半衰期約10 d，連續給藥后半衰期至少在70 d以上[46]。動物實驗表明，連續給藥4～20周、停藥3～12周，血漿氯法齊明水平仍高于對MTB的MIC[43]。氯法齊明的縮短療程和降低復發率的特點也歸因于其較長的半衰期、較高的組織蓄積[47-48]，以及持續的抗生素后效應(post antibiotic effect，PAE)；動物實驗中，未接受氯法齊明治療的小鼠，停止治療后MTB立即開始再生長；而接受氯法齊明治療的小鼠中，MTB再生長延遲至6周后[49]。

約11%～66%的藥物經糞和膽汁排泄，以原型及代謝產物經尿排泄占0.01%～0.41%，少量由痰液、皮脂、汗液排泄，乳汁中也含有藥物。根據藥代動力學模型分析，氯法齊明是中度至強效細胞色素P450超家族(cytochrome P450 proteins, CYP)3A4/5抑制劑和弱CYP2C8和CYP2D6抑制劑。因此，與氯法齊明合用時，CYP3A4/5底物的藥-時曲線下面積(AUC)增加的可能性不容忽視[50]。

【推薦意見-3】氯法齊明口服吸收存在個體差異，高脂食物有助于其吸收，生物利用度為45%～62%，主要分布于脂肪組織和網狀內皮系統細胞內，半衰期長，存在持續的抗生素后效應(1B)。主要經肝臟代謝，腎功能異?；颊邿o需調整劑量(1A)，與經CYP3A4/5代謝的藥物合用時，可能需要減少后者的劑量(2B)。

五、耐藥機制

MTB臨床分離株對氯法齊明的耐藥率較低，我國曾收集90株XDR-TB臨床分離株，體外藥敏試驗結果表明其中5株(5.6%)對氯法齊明耐藥，這5株對氯法齊明耐藥菌株對貝達喹啉的MIC均高于后者MIC的4倍上限值[51]。

對氯法齊明耐藥的菌株97%具有rv0678基因突變，其中包括rv0678基因中53位密碼子(60.0%)和157位密碼子(20.0%)的突變，該基因編碼Rv0678蛋白藥物外排泵[52-54]，該突變也表明其可能導致對貝達喹啉的交叉耐藥[52, 55]。Rv0678蛋白是抑制mmpS5-mmpL5基因表達的轉錄調節因子，mmpS5-mmpL5基因是編碼多底物MmpS5-MmpL5外排泵的基因[53, 56]。rv0678的耐藥相關突變體(RAV)已顯示可導致貝達喹啉(2～8倍)和氯法齊明(2～4倍)的MIC升高[57]。MTB對氯法齊明耐藥的其他相關基因，如rv1979c和rv2535等，尚未確定其耐藥機制[54]。

【推薦意見-4】氯法齊明的耐藥率較低，其耐藥機制尚未完全確定，與貝達喹啉可能存在交叉耐藥，所有接受氯法齊明或貝達喹啉治療的患者都應行貝達喹啉或氯法齊明的表型藥敏試驗(1C)；同時若檢測到rv0678基因的突變，則也應調整治療方案(1C)。

六、臨床應用研究

(一)MDR-TB/XDR-TB的治療

Meta分析結果顯示，包含氯法齊明的化療方案治療耐藥結核病成功率范圍為16.5%～87.8%，平均治療成功率為61.96%[8]。在另一項長達15年的研究中， MDR-TB患者經過平均608 d的包含氯法齊明的化療方案治療后，治療成功率為75%[31]。與不含氯法齊明化療方案組相比，含氯法齊明組痰菌陰轉率更高，促進空洞愈合更快，痰菌陰轉治療時間更短，復發率更低[58-61]?！笆濉眹铱萍贾卮髮ｍ椫卮笮滤巹撝破脚_開展的氯法齊明治療耐藥結核病的系列研究也證實，含氯法齊明化療方案治療MDR-TB的試驗組較對照組獲得了更高的成功率，以及更快的痰菌陰轉時間。在3個月治療結束時，68.7%的試驗組患者出現痰培養陰轉，而對照組僅為55.99%[62-64]。該重大專項的另一項研究結果表明，試驗組和對照組的治療成功率分別為65.1%和47.3%，對照組明顯低于試驗組。

另外，多項臨床研究證實，包含氯法齊明的化療方案成功縮短了MDR-TB的治療療程，且治療成功率約為84%～89%[65]。孟加拉國的一項初治MDR-TB患者的研究，采用包含氯法齊明的短程治療方案[4～6高劑量Gfx-E-Z-Cfz-Km-Pto-H/5高劑量Gfx-E-Z-Cfz(Gfx：gatifloxacin，加替沙星；E：ethambutol，乙胺丁醇；Z：pyrazinamide，吡嗪酰胺；Cfz：clofazimine，氯法齊明；Km：kanamycin，卡那霉素；Pto：prothionamide，丙硫異煙胺；H：isoniazid，異煙肼)，前面數字代表月數，強化期結束時痰菌沒有陰轉的患者增加2個月的強化期]將治療周期由20個月縮短至9～11個月[65]，治療成功率為87.9%[66]。另一項研究納入515例患者，其中50%的患者完成9個月的療程，95%的患者完成12個月的療程；435例治療成功的患者中有93.1%進行了至少1年的隨訪，其中11例治療失敗或復發，治療失敗或復發最大的危險因素是對氟喹諾酮類藥物耐藥[65]。西非9個國家采用該短程方案治療成功率達到81.6%，即使在HIV陽性的患者中也取得了相當高的治療成功率[67]。喀麥隆一項研究報告，包含氯法齊明的短程化療方案治療成功率為89%，隨訪1年無復發[68]。

值得注意的是，氯法齊明治療XDR-TB較MDR-TB患者的治療成功率低[69- 70]，除此之外，氯法齊明只用于強化期的治療成功率(66%)低于用于強化期和鞏固期全程的治療成功率(87%)，故認為治療過程中使用氯法齊明治療周期越長，治療效果越好[66]。而且有Meta分析結果表明，氯法齊明可明顯改善患者的治療成功率而不影響死亡率[71]。

【推薦意見-5】應用含氯法齊明的化療方案治療MDR-TB/XDR-TB患者，可使空洞愈合更快、痰菌陰轉時間更短、復發率更低(1A)。同時，全程應用的療效好于單純強化期應用(1A)，應用周期越長，療效越好(1B)。

(二)MDR-TB并發HIV感染/AIDS患者的治療

氯法齊明不僅用于治療單純結核病患者，同樣也用于并發AIDS的結核病患者。含氯法齊明的化療方案用于治療耐藥結核病并發AIDS患者，較不含氯法齊明的化療方案痰菌陰轉率和治愈率均更高[72]，治療成功率從28.6%提高至50%[8, 72-73]。對于嚴重的XDR-TB并發HIV感染患者，含氯法齊明的化療方案可使患者6個月痰菌陰轉率提高2倍[72]。一項系統回顧和薈萃分析納入3489例MDR-TB患者，治療方案含有氯法齊明者成功率為62.0%(95%CI：52.8%～71.1%)，且并發HIV感染患者的成功率與總體成功率差異無統計學意義[8]。

使用氯法齊明可提高并發HIV感染的結核病患者治療效果的機制為：其通過抑制Kv1.3(一種由效應記憶T細胞優先表達的鉀通道)選擇性地擴增中央記憶T細胞[74]，從而增強對HIV的相關免疫，進而改善治療效果。此外，氯法齊明還可能影響抗逆轉錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)后的免疫重建。晚期免疫抑制患者的ART治療可能導致免疫重建炎性綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)，導致宿主免疫力恢復延遲[75]；氯法齊明可能通過預防IRIS，同時保持對HIV的特異性效應T細胞反應的完整性[76]，改善結核病并發HIV感染患者的治療效果。

【推薦意見-6】應用含氯法齊明方案治療MDR-TB并發HIV感染患者，痰菌陰轉率、治療成功率更高(1B)；同時可改善患者免疫功能，預防HIV感染患者治療后并發癥(1C)。

(三)耐藥結核性腦膜炎患者的治療

氯法齊明不能很好地通過血腦屏障，但是小鼠實驗顯示其能廣泛分布于腦組織[77-78]。目前，尚無相關臨床試驗數據評估氯法齊明治療耐藥結核性腦膜炎的效果，在耐藥結核性腦膜炎中的治療價值未知，但有專家認為其可用于中樞神經系統感染[79]。

【推薦意見-7】尚未見氯法齊明應用于耐藥結核性腦膜炎的報道，若不能組成有效方案時，可嘗試使用(2C)。

(四)Q-T間期延長的MDR-TB患者的治療

目前，尚無納入Q-T間期延長的患者進行氯法齊明治療MDR-TB效果評價相關的臨床試驗。一項納入373例MDR-TB或非結核分枝桿菌(NTM)病患者的回顧性臨床研究，僅記錄有3例心臟相關不良事件，但都與藥物無關；單獨或聯合使用可致Q-T間期延長的藥物(氯法齊明、莫西沙星、貝達喹啉、德拉馬尼或大環內酯類)是相對安全的。60例(16.1%)患者接受了連續的心電圖監測，在10例(16.7%，95%CI：8.0%～30.7%)患者中觀察到顯著的Q-TcF(Fridericia法心率校正的Q-T間期)改變(Q-TcF>500 ms或增加>60 ms)，并未出現臨床事件。但此類藥物聯合使用的數量越多，Q-T間期延長的越多[80]。

【推薦意見-8】氯法齊明應謹慎用于Q-T間期延長的MDR-TB患者(2C)；應用時應密切監測心電圖的變化(1A)，特別是與其他可致Q-T間期延長的藥物(莫西沙星、德拉馬尼、貝達喹啉或大環內酯類)合用時。

(五) 特殊人群的治療

1.兒童：關于兒童MDR-TB患者使用氯法齊明的有效性和安全性方面缺乏數據[81]。尼日爾的一項采用短程化療方案(4～6Km-Gfx-Pto-Cfz-Z-高劑量H-E/5Gfx-Cfz-Z-E)的研究報告，納入了120例MDR-TB患者，其中成人(92%，110/120)和兒童/青少年(8%，10/120)9個月化療方案的治療成功率分別為88%和83%，12個月化療方案的治療成功率分別為90%和75%[82]。但在一項納入了641例MDR-TB兒童患者的Meta分析顯示，氯法齊明與兒童治療成功之間未見明顯相關性(OR=0.55,95%CI：0.02～19.20；P=0.714)[83]。還需要更多臨床試驗和數據來驗證氯法齊明對于兒童結核病的有效性和安全性。

2.妊娠期婦女：在一項納入了5例MDR-TB妊娠女性的研究中，其中1例患者治療方案含有氯法齊明，該患者從診斷妊娠前12個月開始直至產后維持該方案，痰涂片及培養持續陰性，并且未觀察到結核病傳播至新生兒[84]。

【推薦意見-9】氯法齊明可應用于兒童MDR-TB患者，其短程化療方案的療效不如成人患者(2C)，安全性有待考察(2C)。氯法齊明可應用于妊娠MDR-TB患者，安全性和療效有待進一步研究(2C)。

七、適應證

根據以上的基礎和臨床研究結果，結合WHO及我國相關指南，氯法齊明治療結核病的適應證如下：(1)RR-TB、MDR-TB、XDR-TB的治療方案中，作為方案的核心藥物；(2)初治、復治、單耐藥和多耐藥結核病不能構成有效方案者[85]；(3)肝腎功能損傷不能組成有效方案者[85-86]。

【推薦意見-10】氯法齊明可應用于耐藥結核病治療(1A)，以及不能組成有效方案者(1B)。

八、禁忌證

1.絕對禁忌證：對本藥品過敏者禁用。

2.相對禁忌證：(1)孕婦：本藥品大劑量可引起動物子代和胚胎植入率減少，藥品能透過胎盤，對胎兒的影響報道不一[23]，但未證實對人體具致畸性[87-88]。(2)哺乳期婦女：本藥品可進入乳汁，使接受哺乳的新生兒和兒童皮膚染色，哺乳期婦女應避免使用[23]。因發現動物子代出生后3 d其皮膚或脂肪組織色素減退，故不推薦哺乳期婦女應用本藥品。(3)有胃腸疾患或胃腸疾患史、肝功能損傷者。(4)用藥期間，患者出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、腹瀉時，應減量、延長給藥間期或停藥[89]。

【推薦意見-11】對氯法齊明過敏者禁用(1A)；孕婦慎用、哺乳期婦女應避免使用(1B)。

九、劑量、用法及制訂化療方案

(一)劑量與用法

雖然有研究顯示25～600 mg的不同劑量，治療效果差異并沒有統計學意義[28]，但大部分研究的該藥品推薦劑量為100 mg/d[90-91]。WHO[92]耐藥結核病指南中建議，前2個月使用200 mg/d，后續使用100 mg/d，患者耐受性較好。

目前，氯法齊明對兒童的安全性和有效性數據尚不足，《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》[23]推薦2～5 mg/kg，1次/d，最大劑量100 mg/d。如果需要較低的劑量，可以隔日給藥，不宜將軟膠囊打開。中國防癆協會[93]發布的《耐藥結核病化學治療指南(2019年)》建議劑量為100 mg/d。腎功能異?；颊邿o需調整劑量，嚴重肝臟疾病患者謹慎使用或需要減少劑量[86]。

(二)化療方案的制訂

MDR-TB短程治療方案強化期4～6個月采用大劑量異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、丙硫異煙胺、氯法齊明、阿米卡星，鞏固期5個月采用乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、氯法齊明，總療程9～12個月，氯法齊明可以全程使用。4個月強化期結束痰菌不能陰轉的患者強化期可延長2個月。

（1） P.P.P與T.T.T。1958年美國研究人員阿薩德提出了T.T.T概念，即冷凍食品品質保障的時間、溫度和耐藏極限；隨后，美國人左爾在該基礎上提出了P.P.P概念，即冷凍食品質量還取決于材料、凍前處理、速凍生產、包裝等條件，針對低溫食品業加工具有顯著指導作用。

長療程化療方案可根據患者的藥敏試驗結果制訂個體化化療方案，根據WHO[18]的指南在長療程的治療方案中至少應該包括5種有效的抗結核藥品，首選藥品為左氧氟沙星/莫西沙星、貝達喹啉和利奈唑胺；次選藥品為氯法齊明、環絲氨酸/特立齊酮。上述藥品不能組成方案時可以添加其他藥品。

【推薦意見-12】成年耐藥結核病患者可采用的氯法齊明初始劑量為200 mg/d，2個月后使用100 mg/d(1A)；也可全程使用100 mg/d(1A)。兒童患者為2～5 mg·kg-1·d-1，可以隔日給藥(1B)。長程或短程方案都應全程使用(1A)。

十、不良反應及臨床應用注意事項

幾乎所有患者服藥后均會出現不同程度的皮膚和黏膜紅染，多在2～4周后逐漸出現，呈粉紅色、棕色，甚至黑色，并使尿、痰、汗液顯紅色，少數患者并可發生光敏反應。著色程度與劑量、療程呈正比。停藥2個月后色素逐漸減退，約1～2年才能褪完[94]。應注意個別患者因皮膚著色反應而導致抑郁癥?？赏ㄟ^胎盤進入乳汁，使接受哺乳兒童皮膚染色，孕婦避免應用本品，哺乳期婦女不宜應用本品。

個別患者可出現皮膚色素減退。約70%～80%用本品治療的患者皮膚有魚鱗病樣改變，尤以四肢為主，冬季常見，可伴皮疹和皮膚瘙癢，使用潤膚乳可部分緩解，停藥后2～3個月可好轉。

較多患者服藥后有胃腸道反應，惡心反酸較多見，嘔吐和腹瀉較少，與劑量相關。故有胃腸疾患史及對本藥品不能耐受者慎用，用藥期間患者出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、腹瀉時，應減量、延長給藥間期或停藥[89]。

Q-T間期延長，發生率較少；同時使用貝達喹啉和莫西沙星時需密切監測，若Q-T間期超過500 ms 時，應停用[85]。

可致血紅細胞沉降率加快，血糖、白蛋白、血清氨基轉移酶及膽紅素升高，血鉀降低，故可能導致對診斷的干擾，但發生率較少。

可發生藥物性肝損傷或黃疸，故肝功能損傷者慎用，較少見。

可致阿斯綜合征，較少見。

可發生脾梗死、腸梗阻、上消化道出血等急腹癥癥狀，因此應高度注意服藥期間出現急腹癥癥狀者,較少見。

【推薦意見-13】氯法齊明(100 mg/d)治療MDR-TB患者，安全性良好，最常見的不良反應為皮膚和黏膜紅染，可出現光敏反應，停藥后可恢復，可能有Q-T間期延長，很少危及生命(1A)。

綜上所述，氯法齊明對MTB敏感株和耐藥株均具有較好的體外和體內藥物活性。除此之外，因其獨特的作用機制和較長半衰期的特性，使其可能具有加快痰菌陰轉速度和縮短治療療程的優勢。主要不良反應為皮膚紅染和胃腸道反應，安全性較好，值得臨床推廣。然而對于含氯法齊明的短程治療方案的制訂，以及劑量和療程的選擇方面，還有待做進一步研究。

執筆者101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院(初乃惠、陳效友、周文強、荊瑋、聶文娟、戈啟萍)

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指導專家：肖和平 成詩眀