機械通氣聯合PS對早產兒RDS的治療效果*

方婉茹，王鑒*

(貴州醫科大學附院 新生兒科，貴州 貴陽 550004)

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)為肺表面活性物質(pulmonary surfactant,PS)缺乏所致，表現為患兒生后數小時出現進行性呼吸困難、青紫、吸氣性三凹征和呼吸衰竭[1]，病理上表現為肺透明膜，故又稱肺透明膜病(hyaline membrane disease of the lung，HMD)[2]。PS在胎齡18～20周開始分泌，胎齡35～36周達到正常水平[3]，故RDS多見于早產兒，是新生兒死亡的常見病因[4]。機械通氣聯合PS替代治療已成為世界各地許多新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit,NICU)個性化治療策略的一部分，多年的臨床經驗證實PS替代療法治療RDS療效肯定[5-6]。既往研究表明，導致RDS的母親因素包括妊娠期糖尿病、擇期或選擇性剖宮產及胎膜早破，新生兒因素與胎齡、新生兒窒息及性別有關[7]，早期予以大劑量PS治療RDS效果明顯[8-9]，但關于機械通氣聯合PS治療RDS時機的研究不多。因此，本研究回顧性分析采用呼吸機輔助通氣聯合PS治療100例RDS早產兒資料，分析不同出生后小時齡開始PS治療對RDS患兒的動脈血氣指標、插管呼吸機使用率、住院時間、并發癥及病死率的影響，為臨床治療提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象、主要藥劑與儀器

1.1.1對象及分組 選取2015年1月-2017年12月收治的RDS早產患兒，要求符合《實用新生兒學》(第四版)中RDS診斷標準[2]，排除出生時胎齡≥37周、經臨床綜合分析排除引起相同呼吸窘迫表現的其他疾病(胎糞吸入綜合征、濕肺、宮內感染性肺炎及先天性心臟病等)及無需呼吸機輔助通氣的患兒。共納入RDS早產患兒100例，男65例、女35例，胎齡28～36+6周(31.93±1.92周)，出生體質量700～3 350 g、平均(1 749.30±535.39)g，按PS治療時間不同分為A組(PS開始治療時間為新生兒出生后小時齡<6 h)、B組(PS開始治療時間為新生兒出生后小時齡≥6 h～<12 h)和C組(PS開始治療時間為新生兒出生后小時齡≥12 h)。各組患兒一般臨床資料見表1。

1.1.2主要藥劑和儀器 豬肺磷脂注射液(固爾蘇Curosurf，意大利凱西制藥公司，批號H20080428和H20080429)、i-STAT System300-G手持式血液分析儀(美國Abbott公司)、STEPHAN CPAP小兒呼吸機(德國F.Stephan GmbH公司)、SERVO-i西門子呼吸機(德國西門子公司)。

1.2 方法

1.2.1PS治療方法 入選患兒均常規給予保暖、保持呼吸道通暢，維持酸堿平衡、糾正電解質紊亂，防治感染，保護心腦等重要臟器功能等一般治療。當患兒臨床上出現呼吸窘迫表現、并進行性加重、鼻導管或頭罩給氧不能緩解的低氧血癥，立即給予呼吸機輔助通氣。當導致患兒機械通氣的病因好轉或去除，通過撤機篩查試驗及自主呼吸試驗(spontaneous breathing trial,SBT)[10]時予以撤機。對于生后需要氣管插管穩定的患兒立即給予PS治療，或當持續呼氣末正壓通氣(continue positive end-expiratory pressure ventilation,CPAP)壓力≥6 cm H2O、吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)>30%、患兒病情進一步惡化，給予PS治療[11]。本研究采用的PS為豬肺磷脂注射液，避光、保存于2～8 ℃，使用前將藥瓶升溫至37 ℃，并上下搖勻。用藥前充分吸痰，通過氣管內插管將藥液滴注到下部氣管，患兒按仰臥位、右側臥位及左側臥位順序分別依次給藥，然后根據患兒情況，選擇適宜的機械通氣方式輔助通氣。給藥后若無需有創呼吸機輔助通氣的患兒可直接拔除氣管導管，改為無創鼻塞持續呼氣末正壓通氣(nasal obstruction with continuous positive end-expiratory pressuren,nCPAP)輔助通氣。用藥6 h內盡量避免拍背吸痰，使藥液充分均勻分布；用藥后密切監測血氣、經皮氧飽和度，根據結果酌情調整給氧濃度，以避免高氧血癥。

1.2.2臨床資料收集和檢測 收集患兒的臨床資料信息，包括性別、胎齡、出生體質量、母親產前使用激素比例、重度RDS比例、插管呼吸機使用、住院時間、肺部感染、肺出血、顱內出血、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)及病死情況，其中肺部感染的診斷有肺部體征和(或)影像學支持[2]，肺出血、顱內出血及BPD的診斷均符合相應診斷標準[12-14]。所有患兒均分別于PS治療前、PS治療后3～6 h、12 h及24 h抽取左手橈動脈血0.1～0.2 mL進行動脈血氣分析：包括pH值、動脈氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)及動脈二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)，并計算氧合指數(PaO2/FiO2)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

3組新生兒的出生胎齡及體質量、母親產前使用激素比例、重度RDS所占比例、男性RDS所占比例及PS使用劑量差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組新生兒的一般資料比較Tab.1 The comparison of general data in the newborns of each

2.2 PS治療前后動脈血氣指標比較

組間比較的結果顯示，PS治療前各組患兒的pH、PaO2、PaO2/FiO2及PaCO2比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；PS治療后，A組各時點的pH 、PaO2及PaO2/FiO2均明顯高于B組與C組，PaCO2均明顯低于B組與C組(P<0.05)，而B組、C組各個時間點的血氣指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。組內比較的結果顯示，A組患兒pH值、PaO2及PaO2/FiO2從3～6 h開始較治療前明顯升高，PaCO2從12 h開始較治療前明顯降低(P<0.05)；B組患兒pH值和PaO2從3～6 h，PaO2/FiO2從12 h開始較治療前明顯升高，PCO2從12 h開始較治療前明顯降低(P<0.05)；C組患兒pH值、PaO2從3～6 h開始較治療前明顯升高(P<0.05)，而PaCO2在治療后24 h時較治療前明顯降低(P>0.05)。見表2。

表2 各組新生兒PS治療前后的血氣指標比較Tab.2 The comparison of arterial blood gas indexes in the newborns of each group before and after the

注：(1)與同組PS治療前比較，P<0.05;(2)與A組同時點比較，P<0.05;。

2.3 不同PS治療時間對早產兒RDS轉歸的影響

A組早產兒的插管呼吸機使用率、肺部感染率、BPD發生率及病死率均低于C組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組新生兒RDS轉歸比較Tab.3 The effect of RDS prognosis in the newborns of each group

注：(1)與A組比較，P<0.05;(2)為Fisher確切概率法(無檢驗統計量值，僅有P值)。

3 討論

PS是肺泡上皮細胞分泌的一種以磷脂和特異性蛋白質為主要成分的混合物質，在胎齡35～36周達正常水平，主要分布于肺泡內，其功能是降低肺表面張力，維持肺泡的穩定性，增加肺泡的順應性和肺組織的彈性，在呼氣末防止肺泡萎陷，保證在整個通氣循環有充分的氣體交換，有助于維持肺泡與毛細血管之間的液體平衡，防止肺水腫[15]。當新生兒發生RDS時，予以呼吸機輔助通氣，維持一定的呼氣末正壓能有效防止肺萎陷，改善氧合，減少CO2潴留，避免呼吸肌疲勞，同時應盡早聯合外源性肺表面活性物質治療[16]。此治療方法能迅速糾正PS分泌不足的病因，緩解患兒呼吸窘迫癥狀，既是對因治療，又是對癥治療[17]。本研究結果表明，使用PS后患兒的pH值、PaO2及PaO2/FiO2較用藥前明顯升高，PaCO2較用藥前明顯下降(P<0.05)；且PS治療后，A組的pH值、PaO2及PaO2/FiO2較B、C組高，PaCO2較B和C組低(P<0.05)。分析其可能原因：RDS患兒體內內源性PS進行性消耗，肺泡進行性萎陷，當肺通氣、換氣功能障礙，氧合不能滿足機體需要時，就會出現低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒。補充外源性PS后，PS能迅速進入各級肺泡組織，降低肺泡表面張力，避免肺泡萎陷，維持肺泡功能殘氣量，肺功能恢復，氧合正常。通過分析患兒的血氣指標發現，補充PS后，患兒的pH值、PaO2、PaO2/FiO2及PaCO2明顯改善，患兒的低氧血癥、高碳酸血癥及酸中毒得到明顯糾正，提示PS能有效的改善RDS患兒氧合，提高患兒肺通氣、換氣功能，通暢患兒呼吸，進而糾正酸中毒，與大量相關臨床研究結果相符[18-20]。研究也顯示PS治療時間越早效果越顯著，若治療開始較晚，缺氧、酸中毒可能已引起肺毛細血管通透性增高，且肺組織損害是不可逆轉的[21]，故而推薦盡早使用PS治療RDS患兒。

本研究經PS治療后，3組患兒的插管呼吸機使用率、肺部感染率、BPD的發生率及病死率有明顯差異，以A組最低(P<0.05)。因此，盡早使用PS能降低插管呼吸機使用率、患兒肺部感染及BPD的發生率，明顯降低患兒的病死率。既往研究表明，PS能降低插管呼吸機使用率和住院時間，降低患兒死亡率[22]。分析其原因：RDS患兒肺順應性過低，單純采用機械通氣容易導致氣壓傷，盡早補充外源性PS可有效提高患兒肺順應性，減少對插管呼吸機的依賴及對氧的需求，有效降低BPD的發生。且機械通氣為有創操作，容易引發肺部感染，盡早下機能減少肺部感染的發生，提高患兒的生存質量。本研究3組患兒的住院時間雖以A組最短，但差異無統計學意義(P>0.05)，與既往研究[23]結果不一致，考慮可能與患兒合并其他疾病導致住院時間延長有關。本研究3組患兒的肺出血、顱內出血差異無統計學意義(P>0.05)，可能與樣本量不足有關，后續研究可加大樣本量。

根據截止2018年最新文獻的證據，歐洲新生兒專家對2016版歐洲RDS防治指南進行修改的基礎上發布了2019版歐洲早產兒RDS管理指南[11，23]。在PS給藥時機方面，2019版指南指出對RDS患兒應該在疾病早期給予其搶救性PS治療，PS早期治療應成為標準化的治療方案，對出生后需要氣管插管穩定時可以在產房使用PS。在PS給藥方法方面，既往建議INSURE技術(intubation-surfactant-extubation,INSURE)[24]，現在提倡LISA/MIST技術(less invasive surfactant administration，LISA)/(minimally invasive surfactant treatment，MIST)，即在CPAP下，使用喉鏡和Magill鉗將細軟導管置于自主呼吸早產兒氣管內的一種侵入性較小的PS給藥的技術[25]。該技術降低氣管插管對氣管黏膜損傷的風險，避免了PS運用過程中正壓通氣過程[26]。有研究顯示，LISA/MIST可減少早產兒機械通氣時間，提高早產兒生存率[27]，降低患兒BPD復合結局風險及對氧的需求[28]。本研究為回顧性臨床資料分析，故給藥方法采用老方法，但本研究顯示盡早PS治療RDS患兒的有效性與最新指南一致。

綜上所述，呼吸機輔助通氣聯合PS是RDS首選的治療方法，同時盡早PS治療是治療成功的關鍵，能有效改善RDS患兒的肺通氣、換氣功能，提高氧合，糾正酸中毒，緩解患兒呼吸窘迫的癥狀，降低插管呼吸機使用率，患兒肺部感染及BPD的發生率，挽救患兒生命。