加味薏苡附子敗醬散聯合非布司他治療高尿酸血癥33例臨床研究

黎霧峰 趙方方 黃 芳 楊雪軍

（1.上海中醫藥大學附屬第七人民醫院，上海200137；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海201203）

高尿酸血癥（HUA）是一種由于嘌呤代謝異常而引起的代謝性疾病。越來越多的研究表明，HUA與代謝綜合征、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管意外、慢性腎功能衰竭密切相關[1-3]。目前西醫治療本病多使用促尿酸排泄或抑制尿酸生成藥物，主要為非布司他、別嘌醇、苯溴馬隆等3種，雖然服用簡便，療效明確，但存在副作用多、中重度腎功能不全禁用、尿酸迅速下降過程中易誘發痛風等問題。薏苡附子敗醬散方出自《金匱要略》，原為腸癰專方，后用于皮膚、消化、呼吸、婦科等多科病癥，對于陽虛而夾濕寒瘀熱諸邪，異病而同治[4-5]。本研究我們觀察了加味薏苡附子敗醬散聯合小劑量非布司他對脾陽不足、濕熱痹阻型高尿酸血癥患者血尿酸、中醫證候的影響，并與足量非布司他組進行比較，同時觀察停用西藥4周后，血尿酸的維持情況，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年8月至2018年4月上海市第七人民醫院確診為HUA且符合“脾陽不足、濕熱痹阻”證候的患者68例，按就診順序編號用隨機數字表法分為治療組與對照組，研究期間因轉院和死亡脫落2例，最終每組33例。治療組男31例，女2例；平均年齡（51.21±12.13）歲；基礎血尿酸（567.42±54.65）μmol/L。對照組男32例，女1例；平均年齡（50.48±12.29）歲；基礎血尿酸（558.30±56.35）μmol/L。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經倫理委員會批準同意，批件號：2018-608-37-01。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 HUA診斷標準參考《高尿酸血癥的發病機制與分型診斷》[6]擬定。在正常嘌呤飲食下，非同日的2次隨機空腹血尿酸水平，男子＞416.5 μmol/L（即7.0 mg/dL），女子＞357.0 μmol/L（即6.0 mg/dL）。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參考《中醫病證診斷療效標準》[7]及《中醫辨證學》[8]中“脾陽不足、濕熱痹阻”證診斷標準。主癥：關節紅腫熱痛，頭重身困。次癥：倦怠乏力，口干多汗，便艱或溏薄。舌脈：舌質胖嫩或有齒痕，苔膩或白或黃，脈濡滑或數。具備主癥1項，次癥2項，參考舌脈，即可診斷。

1.3 納入標準 符合高尿酸血癥診斷標準和脾陽不足、濕熱痹阻證辨證標準；年齡在18～75歲；近3個月內未參與其他臨床藥物研究或已經過有效的藥物洗脫期；簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.4 排除標準 備孕、妊娠及哺乳期的婦女；嚴重腎功能不全及透析患者；合并嚴重原發性疾病、惡性腫瘤、傳染病及導致消耗增加的疾病者；藥物引起的繼發性高尿酸血癥患者；未按規定用藥或未完成研究計劃致資料不全者。

2 治療方法

2.1 治療組 予加味薏苡附子敗醬散中藥湯劑口服。藥物組成：薏苡仁30 g，敗醬草30 g，熟附片3 g，白術15 g，茯苓30 g，萆薢12 g，威靈仙12 g，虎杖30 g。水煎服，每日1劑，早晚各服200 mL。非布司他（江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20130058，40 mg/片）20 mg/d，1次/d。前4周中藥湯劑聯合西藥口服，后4周停用西藥，僅服用中藥湯劑。

2.2 對照組 予非布司他，40 mg/d，1次/d。連續服用4周后停藥觀察4周。

2組患者治療期間如痛風急性發作，根據其耐受情況，選用秋水仙堿或非甾體消炎藥對癥處理，如發作劇烈且口服藥物療效欠佳，在排除反指征的情況下，可使用糖皮質激素。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 血尿酸 分別于治療前和治療4周、8周后使用尿酸酶過氧化物偶聯法檢測2組患者血尿酸。

3.1.2 中醫證候積分 分別于治療前和治療4周、8周后統計2組患者中醫證候積分。主癥關節紅腫熱痛、頭重身困，按無、輕、中、重度，分別記為0、3、6、9分；次癥倦怠乏力、口干多汗、便艱或溏薄，按無、有，分別記為0、2分；舌脈按舌質胖嫩或有齒痕、苔膩或白或黃、脈濡滑或數的有、無，分別記為0、2分。

3.1.3 甘油三酯 分別于治療前和治療4周后使用游離甘油法檢測2組患者甘油三酯水平。

3.1.4 不良反應 統計2組患者治療期間痛風發作次數，以至少1個關節出現紅腫熱痛表現，并除外感染、外傷等其他因素為標準。治療前后檢測2組患者谷丙轉氨酶、血肌酐、血常規，并記錄各項不良反應。

3.2 中醫證候療效判定標準 臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，證候積分減少不足30%。

3.3 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件進行統計分析。計量資料采用（x-±s）進行描述。正態分布者采用 t 檢驗，組內比較采用配對樣本 t 檢驗，組間比較采用兩樣本 t 檢驗；非正態分布者采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者治療前后血尿酸水平比較 治療前2組患者血尿酸水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療4周后，2組患者血尿酸水平明顯低于治療前（P＜0.01），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組停藥4周后血尿酸水平較治療4周時明顯反彈（P＜0.05），但仍顯著低于治療前（P＜0.01）；治療組治療8周后血尿酸水平稍有反彈，但與治療4周時比較差異無統計學意義，且明顯低于對照組（P＜0.05）。

表1 治療組與對照組治療前后血尿酸水平比較 單位：μmol/L

3.4.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較 2組患者治療前中醫證候積分比較無統計學差異（P＞0.05）。治療4周后2組患者中醫證候積分均明顯低于治療前（P＜0.05，P＜0.01），治療組評分明顯低于對照組（P＜0.01）。對照組停藥4周后中醫證候積分較治療4周時明顯反彈（P＜0.05），但仍明顯低于治療前（P＜0.05）；治療組治療8周后中醫證候評分與治療4周時比較無統計學差異（P＞0.05），且明顯低于對照組（P＜0.01）。

表2 治療組與對照組治療前后中醫證候積分比較 單位：分

3.4.3 2組患者治療4周后甘油三酯比較 治療組治療前甘油三酯水平為（21.09±3.08）mmol/L，治療后為（8.48±4.15）mmol/L，明顯低于治療前（P＜0.01）。對照組治療前甘油三酯水平為（20.91±3.43）mmol/L，治療后為（16.78±3.56）mmol/L，與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組治療后甘油三酯水平明顯低于對照組（P＜0.01）。

3.4.4 2組患者治療4周后中醫證候療效比較 見表3。

表3 治療組與對照組治療4周后中醫證候療效比較 單位：例

3.5 不良反應 治療組治療4周內痛風發作3人次，停用西藥后的4周無痛風急性發作記錄；對照組治療4周內痛風發作12人次，停用西藥觀察的4周內痛風發作2人次。治療組痛風期間患病率9.09%，明顯低于對照組的42.42%（P＜0.01）。所有痛風急性發作患者均由對癥治療后緩解。對照組有1例既往有陣發性室上速病史患者，在8周內快房顫發作2次。2組患者谷丙轉氨酶、血肌酐、血常規指標均未見異常。

4 討論

尿酸由次黃嘌呤、黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下生成，是人體代謝的終末產物之一，無論尿酸生成過多還是排泄減少，抑或兩者兼有，均可致高尿酸血癥。目前西醫對于本病首先是飲食控制，避免影響尿酸代謝的生活習慣，改善酸堿平衡，在藥物治療上多采用促尿酸排泄或抑制尿酸生成的藥物[9]。其中非布司他作為新一代抑制尿酸生成藥物，療效顯著，但仍不能避免易反跳、易誘發痛風及諸多副作用。

本病機理及治則，各地醫家認識迥異，應與我國地域廣大，氣候地理、生活風俗及經濟水平差異大有關，這一點《異法方宜論》中即有詳解，篇幅所限不予贅述[10-12]。結合本病與本地區，江南地區地勢低下，濱海傍河，水濕本重，加之財祿聚集，享口福而苦心智，謀慮策劃夤夜不寐，思慮勞倦，脾土乃傷，加之久臥久坐傷肉傷氣，遂爾水谷精微不能化生氣血，勢必變生敗濁，敗濁即為尿酸等代謝產物。若嗜好醪酒，更滋濕熱，困頓中州，升降失序，三焦宣阻。陽明之熱，隨精微運化入營血，聚于皮里膜外及臟腑脈絡間。脈絡既已痹阻，水濕無由出路，濕勝則陽微也。其痹阻常位于脾胃二經循處，如第一跖趾關節、足背、膝踝。綜上，我們認為本病病機當為“脾陽不足，濕熱痹阻”。

我們臨床使用加味薏苡附子敗醬散為主方治療本病，取其溫脾陽、清濕熱、除痹阻之效。薏苡附子敗醬散為《金匱要略》名方，意在溫陽化濕解毒治癰，現增以清熱疏瘀除痹之味，正合江南地區高尿酸血癥脾陽不足濕熱內蘊之機。原方中，薏苡仁利水滲濕，健脾除痹；附子散陰寒，逐冷痰，通關節；敗醬草清熱解毒，消癰定痛。我們另加白術除濕和中益氣；茯苓伍白術，利水滲濕健脾；萆薢利濕祛風蠲痹；威靈仙猛急走竄，宣通經絡；虎杖治“風在骨節間”。

本研究結果表明，小劑量非布司他聯合加味薏苡附子敗醬散可達到足劑量非布司他相同的降尿酸療效，且本方作用持續，停用非布司他后，治療組仍能保持尿酸穩定，而對照組已出現尿酸反跳。從中醫證候積分的結果可以看出，本方對患者癥狀有較明顯的改善，單純口服非布司他的對照組治療后中醫證候積分也明顯降低，印證了陽虛濕阻蘊熱與高尿酸血癥確是互為表里。有研究表明，血尿酸與血脂代謝密切相關，血脂異常可能導致血尿酸的清除障礙，體內尿酸水平的增高可導致脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯的分解減少[13]。本研究結果發現，治療組患者甘油三酯較治療前明顯降低，而對照組治療前后甘油三酯含量未見明顯差異，同時治療組患者痛風發生率明顯低于對照組，由此我們猜測，加味薏苡附子敗醬散降尿酸的作用并非加速尿酸的排泄，而是減少體內以尿酸和甘油三酯為代表的“邪濁”，恰與方義相合。對照組有1例患者既往有陣發性室上速病史，治療期間快房顫發作2次，因僅1例此類不良反應，臨床報道亦較少，無法推斷該患者情況是否與非布司他的心臟損害有關，有待日后進一步觀察。有關加味薏苡附子敗醬散治療高尿酸血癥的確切作用機制，還有待進一步研究。